Tumore del seno triplo negativo

Il seno è posto tra la pelle e la parete del torace ed è costituito da un insieme di ghiandole e tessuto adiposo. Le strutture ghiandolari, chiamate lobuli, sono unite tra loro a formare un lobo, e in un seno vi sono da 15 a 20 lobi. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso piccoli tubi chiamati dotti galattofori (o lattiferi).

Il tumore al seno è una malattia potenzialmente grave se non è individuata e curata per tempo. È dovuto alla moltiplicazione incontrollata di alcune cellule della ghiandola mammaria che si trasformano in cellule maligne e acquisiscono la capacità di staccarsi dal tessuto che le ha generate per invadere quelli circostanti e, col tempo, anche organi più lontani. In teoria tutte le cellule presenti nel seno possono dare origine a un tumore, ma nella maggior parte dei casi il cancro ha origine dalle cellule ghiandolari (dai lobuli) o da quelle che formano la parete dei dotti.

Il tumore del seno triplo negativo deve il proprio nome al fatto che nessuno dei tre bersagli molecolari contro i quali esistono trattamenti mirati (recettore degli estrogeni, recettore del progesterone ed espressione di HER-2 aumentata) si riscontrano sulle sue cellule.

Le stime descritte nel rapporto I numeri del cancro in Italia 2020, a cura tra gli altri dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) e dell’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), mostrano che il tumore del seno è la neoplasia più frequente in Italia.

Con 54.976 nuove diagnosi in un anno, questa neoplasia rappresenta infatti il 30,3 per cento di tutti i tumori che colpiscono le donne e il 14,6 per cento di tutti i tumori diagnosticati in Italia.

In questo contesto, il tumore del seno triplo negativo rappresenta circa il 15-20 per cento di tutte le nuove diagnosi di tumore mammario (circa 10.000 casi all’anno).

Come descritto in dettaglio nella scheda dedicata al tumore del seno, sono stati identificati diversi fattori di rischio per la malattia, alcuni dei quali sono detti modificabili, in quanto si può agire su di essi in modo da ridurre anche il rischio di tumore, mentre altri non possono essere modificati.

Tra i fattori non modificabili ci sono l’età più avanzata, una storia familiare o personale di tumore mammario e la presenza di mutazioni in alcuni geni (quali BRCA1 e BRCA2) ereditate dai genitori.

Molti dei fattori di rischio modificabili sono invece legati alle abitudini e ai comportamenti, e includono, per esempio, il sovrappeso, l’obesità e il consumo di alcol.

Anche se in linea generale chiunque può ricevere una diagnosi di tumore del seno triplo negativo, numerosi studi hanno messo in luce che questo tipo di tumore è più comune nelle persone giovani (sotto i 50 anni), nelle donne nere o ispano-americane e in quelle che presentano mutazioni nei geni BRCA. In particolare, circa il 70 per cento delle diagnosi di tumore in persone con mutazioni ereditarie di BRCA1 sono di tipo triplo-negativo.

Esistono numerosi tipi di tumore del seno e sono diversi anche i possibili metodi utilizzati per classificare queste malattie (si veda la scheda tumore del seno).

Il tumore triplo negativo è così definito perché le sue cellule non presentano i recettori per gli estrogeni (ER) né per il progesterone (PR) e inoltre non si rileva un’espressione aumentata di HER2.

Clinicamente è una malattia in genere aggressiva, che cioè tende a diffondersi velocemente e a ripresentarsi dopo i trattamenti.

In generale è possibile ridurre il proprio rischio di ammalarsi di tumore del seno adottando comportamenti e abitudini salutari e aderendo ai programmi nazionali di screening, che prevedono la possibilità di eseguire gratuitamente la mammografia ogni due anni per tutte le donne di età compresa tra 50 e 69 anni di età. In alcune regioni è stata adottata l’estensione dello screening alle donne tra 45 e 49 anni con cadenza annuale e a quelle di età compresa tra i 70 e i 74 anni con cadenza biennale. La mammografia è senza dubbio il metodo attualmente più efficace per la diagnosi precoce.

L’ecografia è un esame molto utile in particolare per esaminare il seno giovane. Si consiglia di farvi ricorso, su indicazione del medico, in caso di comparsa di sintomi o noduli.

In casi selezionati il counselling genetico e l’eventuale esecuzione di test genetici per l’analisi dei geni BRCA 1 e 2 possono essere utili strumenti di prevenzione, in aggiunta alle abitudini e i comportamenti salutari e all’adesione agli screening. In particolare, tali indagini possono essere suggerite quando lo studio della storia medica familiare o personale mette in luce specifiche caratteristiche di rischio che indicano la possibile presenza di mutazioni genetiche ereditarie che aumentano le probabilità di ammalarsi.

Prima di sottoporsi ai test genetici è tuttavia necessario rivolgersi a un genetista esperto che confermerà o smentirà l'utilità dell'esame. In caso di positività a questi test è possibile rafforzare le misure di controllo, usando la risonanza magnetica per identificare il tumore in una fase precoce qualora dovesse presentarsi, oppure ricorrere alla mastectomia preventiva, ovvero alla rimozione chirurgica del seno. Nei casi di mutazioni in BRCA1 o 2, legate anche al rischio di tumore ovarico, la mastectomia può essere accompagnata anche dalla rimozione delle ovaie.

I sintomi del tumore del seno triplo negativo sono gli stessi osservati per tutti gli altri tipi di tumore mammario e includono la presenza di noduli palpabili o addirittura visibili, alterazioni della forma del capezzolo (in fuori o in dentro), perdite da un capezzolo solo (se la perdita è bilaterale il più delle volte la causa è ormonale) e cambiamenti della pelle (aspetto a buccia d'arancia localizzato) o della forma del seno. Anche un ingrossamento dei linfonodi ascellari potrebbe rappresentare un campanello d’allarme.

Anche la diagnosi del tumore del seno triplo negativo viene effettuata in modo simile alle altre neoplasie mammarie. Sono particolarmente utili la mammografia e l'ecografia mammaria, affiancate a volte anche a risonanza magnetica.

La visita senologica almeno una volta l'anno è buona abitudine indipendentemente dall'età, mentre l'autopalpazione permette a ogni donna di individuare precocemente eventuali trasformazioni del proprio seno e di rivolgersi al proprio medico in caso di dubbi.

L'eventuale identificazione di noduli o formazioni sospette porta in genere il medico a consigliare una biopsia, che può essere eseguita in un ambulatorio di senologia diagnostica con un prelievo mediante un ago inserito nel nodulo. Sul campione prelevato vengono eseguite diverse analisi che permettono di esaminare le caratteristiche delle cellule (esame citologico) o del tessuto (esame istologico). Fondamentali, soprattutto ai fini di stabilire la prognosi e scegliere il trattamento, sono le indagini molecolari che vengono effettuate sul tessuto prelevato alla biopsia per valutare alcune caratteristiche del tumore, quali l’espressione dei recettori ormonali, la velocità di crescita e l’espressione dell’oncoproteina Her2. Come detto precedentemente, l’assenza di espressione del recettore degli estrogeni, del recettore del progesterone e dell’oncoproteina HER2, permettono di stabilire con certezza che si tratta di un tumore triplo negativo.

È importante inoltre determinare il grado della malattia, ovvero quanto le cellule del tumore differiscono dalle cellule normali: un grado più basso indica una malattia meno aggressiva.

Una volta stabilita la presenza di tumore, in base alle sue caratteristiche ed estensione, il medico valuterà la necessità di effettuare ulteriori indagini radiologiche per verificare l’eventuale diffusione in altre aree dell’organismo, attraverso esami quali radiografia del torace, ecografia, tomografia computerizzata (TC), scintigrafia ossea o tomografia a emissione di positroni (PET).

Come la maggior parte dei tumori solidi, anche per il tumore mammario (incluso quello triplo negativo) si utilizza il sistema di stadiazione TNM che valuta in particolare tre parametri: l’estensione della malattia (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M).

La scelta del percorso terapeutico dipende da diversi fattori tra i quali le condizioni della paziente, le caratteristiche molecolari e di diffusione della malattia e molto altro ancora.

Rispetto agli altri tumori del seno, quelli triplo negativi non possono beneficiare di alcuni dei trattamenti oggi disponibili. In particolare, mancando i recettori per gli estrogeni e per il progesterone, non ha senso utilizzare la terapia ormonale, così come non ha senso utilizzare farmaci a bersaglio molecolare diretti contro HER-2, il cui livello non risulta aumentato nei tumori triplo negativi.

Ciò non significa comunque che la malattia non possa essere curata, e la ricerca continua a compiere passi in avanti anche per il trattamento di questi particolari tumori.

La chirurgia resta senza dubbio un pilastro del trattamento anche in questo caso. Come per tutti i tumori mammari, la rimozione della malattia può essere di tipo conservativo (tumorectomia o quadrantectomia) oppure di tipo più invasivo, con la rimozione dell’intera ghiandola mammaria (mastectomia). Inoltre, anche per questi tumori si procede in alcuni casi alla rimozione dei linfonodi ascellari, qualora si siano identificati segni della malattia analizzando i linfonodi sentinella (i primi a essere raggiunti dalle cellule tumorali).

Che la chirurgia sia conservativa o si tratti di mastectomia, si può procedere alla ricostruzione del seno. In rari casi, se la donna deve sottoporsi a radioterapia, si tende ad aspettare la fine della terapia, che può interferire con la cicatrizzazione, altrimenti si può procedere alla plastica del seno anche nel corso dell'intervento stesso.

Nel tumore del seno triplo negativo, la radioterapia viene utilizzata dopo l’intervento chirurgico (terapia adiuvante) per distruggere eventuali cellule tumorali rimaste e per ridurre il rischio che la malattia si ripresenti.

Ancora oggi, la chemioterapia rappresenta una delle strategie più utilizzate ed efficaci per trattare il tumore del seno triplo negativo. Sono molti i farmaci chemioterapici disponibili e molte anche le combinazioni che possono essere somministrate. In molti casi i farmaci chemioterapici si sono rivelati più efficaci contro i tumori triplo negativi che contro quelli positivi per il recettore degli estrogeni. La spiegazione potrebbe essere legata al fatto che la chemioterapia è particolarmente efficace contro cellule che proliferano molto velocemente, come appunto quelle del tumore triplo negativo.

Più frequentemente in questo tipo di tumori può essere necessario ricorrere all'uso della chemioterapia neoadiuvante, ovvero somministrata prima dell'intervento chirurgico, per ridurre la dimensione del tumore e cercare di ottenere una risposta patologica completa (ossia la scomparsa di cellule tumorali all’analisi del tessuto asportato con la chirurgia).

Per quanto riguarda i farmaci a bersaglio molecolare, alcune opzioni sono disponibili anche per le forme di tumore triplo negativo. Gli inibitori di PARP (olaparib e talazoparib), farmaci specifici che hanno come bersaglio appunto la proteina PARP, coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA, possono essere per esempio utilizzati in pazienti con tumori che presentano mutazioni nei geni BRCA. Questo tipo di trattamento è al momento riservato a pazienti con tumori triplo negativi in stadio avanzato, così come l’immunoterapia utilizzata in combinazione con la chemioterapia, se il tumore presenta la proteina PD-L1.