Perché è così difficile trovare una cura per il cancro dell’ovaio?

Perché il tumore ovarico sfugge alla diagnosi precoce, spesso ha già dato metastasi quando viene diagnosticato ed è caratterizzato da una grande eterogeneità genetica.

Ultimo aggiornamento: 27 aprile 2021

Tempo di lettura: 7 minuti

In sintesi

  • La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi di cancro dell'ovaio è oggi pari al 40 per cento circa, mentre quella a dieci anni scende al 31 per cento;
  • Nel 20 per cento dei casi in cui il tumore viene diagnosticato precocemente, la sopravvivenza a cinque anni aumenta notevolmente e questo rende particolarmente importante identificare dei marcatori della malattia nelle fasi iniziali;
  • La ricerca di marcatori biologici nel sangue in grado di facilitare la diagnosi precoce non ha ancora dato i risultati sperati e i test disponibili non sono sufficientemente affidabili;
  • I tumori ovarici sono caratterizzati da una grande variabilità di mutazioni genetiche (anche a carico del ben noto gene BRCA) che rendono difficile l'identificazione del target più efficace per una terapia mirata.
  • Negli ultimi anni sono stati compiuti importanti progressi nel trattamento grazie all’utilizzo di nuovi farmaci a bersaglio molecolare e sono in fase di approfondimento anche nuovi test diagnostici.

Il cancro dell'ovaio è un tumore piuttosto raro: secondo i dati dell'Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) colpisce, nell'arco della vita, una donna su 82 (contro una su 8 nel caso del cancro della mammella), per un totale di 5.300 nuovi casi l'anno. Purtroppo risulta elevato anche il numero dei decessi: il tasso di sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi è pari al 40 per cento (a fronte dell'87 per cento per le donne colpite da cancro al seno).

La chirurgia ha ancora un ruolo di primo piano nella cura del tumore ovarico tanto che, quando la malattia è in fase iniziale, l’intervento è curativo nel 70 per cento circa dei casi. Tuttavia, anche nei casi di tumore in stadio iniziale dopo l’intervento chirurgico viene prescritta la chemioterapia (che in questo caso viene definita adiuvante), dato il rischio del 25-30 per cento che la malattia si ripresenti (recidiva).

Dal punto di vista farmacologico, sebbene negli anni la chemioterapia a base di platino, taxolo e derivati sia rimasto un pilastro del trattamento, la ricerca non è rimasta con le mani in mano. Sono state recentemente sviluppate e sperimentate diverse terapie innovative, tra le quali combinazioni nuove di chemioterapici (come l'associazione tra trabectedina e doxorubicina liposomiale peghilata), nuovi tempi di somministrazione (settimanale anziché ogni tre settimane), la somministrazione intraperitoneale dei farmaci anticancro e alcuni farmaci antiangiogenici (come l’anticorpo monoclonale bevacizumab). Un ulteriore grande passo avanti è stata la messa a punto di una categoria di farmaci del tutto nuova, gli inibitori di PARP (olaparib è uno dei primi e dei più noti), particolarmente attivi contro i tumori causati da mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2. Sono inoltre in corso sperimentazioni di immunoterapia.

Come mai, dunque, l'efficacia di queste nuove strategie è ancora limitata?

La diagnosi precoce

Il cancro dell'ovaio è una malattia subdola. Il più delle volte si manifesta con sintomi del tutto generici (disturbi gastrointestinali, gonfiore addominale, disturbi urinari) che ritardano la diagnosi. Anche quando i sintomi agiscono come campanello d'allarme, il tumore è spesso già a uno stadio relativamente avanzato.

Si calcola che meno del 20 per cento dei tumori ovarici viene diagnosticato in fase precoce, quando è ancora confinato all’ovaio, ma quando ciò accade la sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi raggiunge il 90 per cento circa.

I controlli ginecologici standard (esame della pelvi, Pap test) non servono per l'identificazione precoce di questo tumore.

L'ecografia transvaginale ha mostrato una qualche utilità in alcuni studi, ma identifica anch'essa tumori già avanzati, così come la misurazione del Ca-125, un marcatore tumorale presente nel sangue che potrebbe aiutare a individuare la malattia in una fase relativamente precoce, sempre che si sospetti qualcosa. Il Ca-125 è comunque un test imperfetto, che dà molti risultati falsamente positivi: per questo non è utile come screening da proporre a tutte le donne, indipendentemente dal loro livello di rischio individuale.

Ecco perché la ricerca si sta concentrando sull'identificazione di altri marcatori nel sangue che possano essere utilizzati in un eventuale screening, da soli o in combinazione tra di loro e con le altre tecniche di screening note.

Studi di proteomica (analisi dell’insieme delle proteine) su campioni di siero sembrano essere un metodo promettente per distinguere i tumori ovarici benigni da quelli maligni, così come altre tecnologie innovative, quali il naso elettronico recentemente descritto da un gruppo di ricercatori italiani in un articolo pubblicato sulla rivista Cancers. In base ai risultati preliminari, tale naso elettronico, che si basa sull’analisi dei composti volatili emessi con il respiro, potrebbe essere in grado di identificare in modo piuttosto accurato le donne con tumore all’ovaio da quelle senza massa ovarica, ma i risultati dovranno essere confermati in ampi studi clinici.

Al momento nessuno ha ancora trovato la molecola (o il gruppo di molecole) ideale per diagnosticare la malattia e per questa ragione non ci sono attualmente screening raccomandati per la prevenzione di questo tumore, nemmeno per le donne ad alto rischio.

Tra le possibili strategie di prevenzione, deve essere menzionata anche la rimozione chirurgica delle ovaie, per le donne a rischio particolarmente elevato in base alle caratteristiche genetiche e alla storia clinica familiare. Si tratta di un’opzione particolarmente invasiva, che non elimina del tutto il rischio di tumore e che deve essere discussa in modo approfondito con lo specialista. In questo contesto, un gruppo di ricerca inglese ha recentemente valutato sulla rivista British Journal of Obstetrics and Gynaecology l’atteggiamento delle donne a rischio elevato nei confronti di un diverso approccio chirurgico di prevenzione. Si tratta essenzialmente di procedere con la chirurgia preventiva in due “fasi”: nella prima si rimuovono le tube, preservando le ovaie, mentre nella seconda – quando le donne hanno raggiunto la menopausa – si rimuovono chirurgicamente anche le ovaie. Così facendo si otterrebbe una parziale riduzione del rischio, evitando l’impatto negativo della menopausa precoce. Il 69 per cento delle donne in pre-menopausa non sottoposte a chirurgia preventiva tradizionale ha dichiarato di essere disposta a prendere parte a uno studio su questa chirurgia in due fasi.

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La natura della malattia

Si sa ormai con certezza che circa un terzo dei tumori ovarici insorge in donne con mutazioni del gene BRCA1 o del gene BRCA2 nella linea germinale (cioè mutazioni che originano nelle cellule germinali dei genitori e passano, dunque, ai figli). In questi casi le cellule tumorali presentano difetti del meccanismo di riparazione del DNA denominato ricombinazione omologa. In un ulteriore 20 per cento dei casi la ricombinazione omologa del DNA è difettosa per alterazioni molecolari diverse da quelle dei geni BRCA. Questi difetti nella ricombinazione omologa, presenti in oltre la metà dei casi di tumori dell'ovaio, rendono le cellule tumorali particolarmente sensibili all'azione di alcuni farmaci come gli inibitori di PARP.

La valutazione delle mutazioni germinali dei geni BRCA, oltre a essere importante per la scelta della terapia nelle pazienti, è utile anche per la prevenzione. Aiuta infatti a identificare soggetti ad alto rischio che richiedono un attento monitoraggio ed eventualmente interventi, come l'asportazione chirurgica delle ovaie o anche delle tube di Falloppio, mirati a ridurre le probabilità che si sviluppi la malattia. Negli anni, studi di anatomia patologica avevano suggerito che il carcinoma sieroso di alto grado, che è il tumore maligno più frequente, originasse in realtà dalle tube di Falloppio, ma tale teoria è stata recentemente messa in discussione.

Ecco perché curare il tumore ovarico è così difficile: spesso si tratta di una malattia che «nasce» già metastatica e che rapidamente si trasmette agli organi contigui, ancor prima di dare origine a masse tumorali rilevabili con l'ecografia.

In molti casi il carcinoma dell'ovaio risponde inizialmente alle terapie disponibili e a volte continua a rispondere anche in caso di recidiva, soprattutto se questa si presenta dopo molto tempo. Generalmente, però, diventa resistente alle terapie in caso di recidive successive. Pertanto la ricerca deve mettere a punto nuovi farmaci e nuove combinazioni di farmaci più efficaci anche contro la malattia resistente ai trattamenti contenti platino, a oggi i più attivi disponibili.

Il patchwork genetico

Anche sul piano farmacologico il cancro ovarico costituisce una sfida per i ricercatori. I farmaci mirati, infatti, hanno bisogno di bersagli precisi all'interno della cellula tumorale per agire in modo efficace. Tali bersagli sono costituiti da geni mutati o dalle relative proteine.

Nel caso dei tumori ovarici si assiste al cosiddetto "patchwork genetico", ovvero a una frequenza e variabilità di mutazioni tale (anche all'interno della stessa massa tumorale) da rendere complessa l'identificazione di un bersaglio chiave.

Diversi laboratori in tutto il mondo stanno raccogliendo campioni di tessuto tumorale ovarico con lo scopo di studiare l'intero corredo genetico delle cellule e di analizzare con metodi bioinformatici i dati con l'aiuto di potenti computer, in grado di individuare, se possibile, le alterazioni genetiche ed epigenetiche più frequenti e quelle legate alle forme più aggressive della malattia.

Per battere il tumore ovarico, quindi, serve ancora più ricerca: specialmente ora che i meccanismi alla base della malattia cominciano a essere più chiari grazie agli sforzi compiuti negli ultimi vent'anni dai laboratori di tutto il mondo.

  • Autori:

    Agenzia Zoe