Il vaccino a mRNA contro il melanoma: entusiasmo giustificato, ma si attendono conferme

Le aziende Merck e Moderna hanno da poco rilasciato un comunicato per annunciare i primi esiti di INTerpath-001. È questo il nome della sperimentazione clinica di fase III avviata nel 2019 in cui i ricercatori, coordinati dalla professoressa Georgina Long (direttrice medica del Melanoma Institute Australia e docente dell’Università di Sydney), hanno valutato l’efficacia di un vaccino a mRNA individualizzato contro il melanoma di ciascun paziente. La sicurezza del trattamento era già stata dimostrata in precedenti studi.

Si tratta di un vaccino non preventivo, ma terapeutico, progettato a partire da un insieme di caratteristiche molecolari del tumore di ciascun paziente. Ogni vaccino può contenere le istruzioni per oltre 30 neoantigeni, ossia proteine specifiche del tumore che il sistema immunitario del paziente può essere istruito a riconoscere per attaccare le cellule tumorali in caso di ricomparsa della malattia.

Il comunicato ha anticipato la presentazione dei dati sperimentali clinici, che avverrà a breve e necessiterà del vaglio della comunità medico-scientifica. Lo studio, condotto in pazienti con melanoma ad alto rischio sottoposti a intervento chirurgico, avrebbe mostrato che la combinazione del vaccino a mRNA con pembrolizumab (un anticorpo monoclonale usato di routine come immunoterapia nei pazienti con melanoma) sarebbe più efficace del trattamento con il solo pembrolizumab.

La notizia ha ottenuto grande risalto sui media in quanto documenterebbe il successo di un vaccino terapeutico mirato a mRNA contro un tumore difficilmente curabile, e in uno studio di fase III, ovvero nell’ultimo passaggio di sperimentazione clinica prima della richiesta di approvazione da parte delle agenzie regolatorie per l’immissione in commercio.

I 1.137 pazienti arruolati nello studio clinico INTerpath-001 avevano melanoma cutaneo ad alto rischio (stadio IIB-IV) ed erano stati sottoposti a resezione completa del tumore, senza precedente terapia sistemica. Sono stati suddivisi casualmente in due gruppi. Al primo gruppo è stata somministrata soltanto l’immunoterapia, ovvero l’anticorpo monoclonale pembrolizumab (al momento il trattamento di riferimento), mentre al secondo gruppo, sperimentale, è stato somministrato la stessa immunoterapia insieme a un vaccino terapeutico basato su mRNA codificante per neoantigeni tumorali (intismeran autogene). Scopo dello studio clinico era confrontare l’efficacia del trattamento combinato. Il trattamento è proseguito per circa un anno o fino a recidiva o tossicità ritenuta eccessiva rispetto ai benefici attesi.

Obiettivo primario della sperimentazione era la sopravvivenza libera da recidiva, definita come il tempo intercorso dall’inizio del trattamento alla recidiva della malattia. Obiettivi secondari includevano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, la sopravvivenza globale, la sicurezza, la tollerabilità e la qualità di vita.

INTerpath-001 è uno studio di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, ovvero con i criteri rigorosi necessari affinché i risultati siano attendibili e generalizzabili a una popolazione più ampia:

• di fase III: è l’ultima fase di ogni studio clinico, nonché la più ampia e costosa;
• internazionale e multicentrico: alla sperimentazione hanno partecipato i pazienti di molti centri clinici, tra cui alcuni italiani, in modo da assicurare da un lato un numero statisticamente significativo di casi e dall’altro lato che i risultati emersi fossero validi in diversi contesti clinici e culturali;
• randomizzato: i pazienti sono stati assegnati casualmente ai due gruppi sperimentale e di controllo e trattati ugualmente nei due bracci, tranne per il vaccino che è stato somministrato soltanto al gruppo sperimentale. In questo modo le differenze nei risultati ottenuti nei due gruppi dovrebbero essere interpretabili correttamente come il possibile effetto del vaccino;
• in doppio cieco: né i medici né i pazienti erano a conoscenza di quale trattamento fosse stato somministrato e a chi, per evitare che aspettative personali influenzassero la raccolta delle osservazioni e i risultati dello studio.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale già utilizzato nel trattamento immunoterapico contro diversi tipi di tumore, con il nome commerciale Keytruda. Agisce legandosi a una specifica proteina presente sui linfociti T, chiamata PD-1, impedendone il legame con due molecole con attività inibitoria presenti sulle cellule tumorali, PD-L1 e PD-L2. Bloccando l’interazione tra PD-1 e PD-L1 e PD-L2, pembrolizumab favorisce l’azione antitumorale dei linfociti T.

Intismeran autogene è un vaccino terapeutico antitumorale basato su RNA messaggero (mRNA) individualizzato sulle caratteristiche del tumore di ciascun paziente. L’mRNA è una molecola che contiene istruzioni genetiche per generare una determinata proteina. In particolare, i ricercatori hanno analizzato i tumori dei pazienti, derivandone le informazioni genetiche necessarie a sintetizzare mRNA con le istruzioni per neoantigeni, ossia particolari proteine specificamente espresse dalle cellule tumorali e riconoscibili dal sistema immunitario. Una volta somministrato il vaccino a un paziente, le molecole di mRNA in esso contenute vengono “lette” dalle cellule dell’organismo, che sintetizzano gli specifici neoantigeni. Il sistema immunitario impara così a riconoscerli e ad attaccare le cellule tumorali che ne sono portatrici.

Secondo il comunicato, rispetto al trattamento con solo pembrolizumab, la combinazione pembrolizumab+intismeran ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia della sopravvivenza libera da recidiva (del tumore primario) sia da metastasi a distanza. La valutazione dell’efficacia del vaccino nel migliorare la sopravvivenza globale è invece ancora in corso. Il documento ha riportato anche il fatto che non sono stati identificati nuovi rischi per la sicurezza, rispetto a quelli già valutati e osservati in studi precedenti.

Il traguardo raggiunto potrebbe essere molto importante e innovativo. Per la prima volta, un vaccino antitumorale basato su mRNA e progettato individualmente per ciascun paziente, sulla base delle caratteristiche di ciascun tumore, sembra offrire un beneficio clinico dimostrato in uno studio clinico di fase III.

È bene tuttavia ricordare che i dati quantitativi di sicurezza ed efficacia non sono stati ancora resi noti, né sono ancora stati validati da parte dalla comunità medico-scientifica esperta del settore, né sono ancora stati approvati dalle apposite agenzie regolatorie. Inoltre, rimane da approfondire il tema dell’effettiva possibilità di implementazione della produzione di vaccini a mRNA personalizzati su larga scala, a causa dei limiti di tempi e di costi. Solo allora sarà possibile valutare pienamente la portata di ciò che potrebbe essere un significativo passo avanti nella lotta contro il melanoma.