Metastasi

• Le metastasi sono tumori secondari originati da cellule che si sono staccate da un tumore primario in un certo organo e sono migrate in un’altra sede.
• Solo i tumori maligni danno origine a metastasi.
• La disseminazione delle cellule tumorali può avvenire attraverso il sistema vascolare, il sistema linfatico e le cavità corporee come ad esempio la cavità peritoneale.
• La sede in cui si formano le metastasi dipende dal tipo di tumore primario.
• Eliminare le metastasi è estremamente difficile; per questo motivo i tumori che si sono diffusi nell’organismo hanno una prognosi più sfavorevole.

Un tumore è una massa costituita da cellule che nella maggior parte dei casi presentano alterazioni nel DNA e che si moltiplicano a dismisura senza rispondere ai meccanismi di controllo dell’organismo. Le cellule tumorali possono acquisire la capacità di migrare e disseminarsi altrove: si staccano dalle cellule accanto a loro, si fanno strada nei tessuti sani adiacenti e raggiungono un’ulteriore via di fuga. Tuttavia, la maggior parte delle cellule che si stacca da un tumore primitivo non sopravvive. Solo in qualche caso piccoli gruppi di queste cellule trovano condizioni favorevoli per sopravvivere e moltiplicarsi in una sede distante, dando così origine a una nuova massa di cellule tumorali, detta metastasi.

Le metastasi sono formate da cellule tumorali che spesso sono piuttosto simili a quelle del tumore primario da cui derivano, sia nell’aspetto sia nelle alterazioni genetiche. Se per esempio si osservano al microscopio le cellule di una metastasi di un tumore del colon cresciuta nel fegato (metastasi epatica), esse avranno un aspetto simile a quello delle cellule tumorali della sede primitiva. Solo le cellule dei tumori maligni, e non quelle dei tumori benigni, sono in grado di metastatizzare. Quando un tumore primario si è disseminato nell’organismo formando delle metastasi si parla di malattia metastatica. La presenza di metastasi indica che il tumore è aggressivo e che può avere già raggiunto uno stadio avanzato, con importanti implicazioni terapeutiche.

Un tumore può comportarsi in modi diversi. Se si allarga e invade i tessuti vicini si parla di malattia invasiva, mentre la malattia diventa metastatica quando le cellule tumorali proliferano a distanza, ovvero in un altro organo o tessuto o nei linfonodi associati all’organo in cui il tumore si è sviluppato.

Per migrare nel resto del corpo le cellule tumorali possono seguire almeno 3 vie note:

1. possono entrare in un vaso sanguigno e spostarsi seguendo il flusso del sangue (via ematica);
2. possono entrare in un vaso linfatico e spostarsi attraverso i vasi linfatici (via linfatica);
3. possono penetrare in cavità corporee come la cavità addominale o pleurica peritoneale.

In linea generale – ma a questa regola ci sono molte eccezioni – i tumori degli epiteli metastatizzano per via linfatica prima che per via ematica, mentre i tumori del tessuto connettivo (per esempio i sarcomi) si diffondono prevalentemente per la via ematica. L’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi all’interno del tumore, favorisce la disseminazione delle cellule tumorali nel resto dell’organismo.

La formazione di metastasi è più probabile in alcune sedi rispetto ad altre. Il fegato e i polmoni, per esempio, sono sedi frequenti di metastasi che si diffondono tramite il sangue. Il fegato riceve il sangue dalla vena porta, che a sua volta drena il sangue proveniente da tutto l'apparato digerente (intestino, stomaco, pancreas ecc.). Quindi se il tumore ha origine in uno di questi organi (per esempio nel colon), le cellule tumorali arrivano facilmente al fegato e hanno una elevata probabilità di arrestarsi in questa sede senza procedere oltre. Analogamente, i polmoni ricevono tutto il sangue trasportato dalle vene del corpo: il sangue che ritorna al cuore passa prima di tutto dai polmoni per ossigenarsi. Se una cellula tumorale viaggia nel sangue, ha una certa probabilità di fermarsi nei piccoli vasi dei polmoni e generare quindi una metastasi.

Le cellule tumorali che entrano nella linfa, un liquido presente in tutti i tessuti, invece possono fermarsi e proliferare nei linfonodi, piccole strutture del sistema immunitario distribuite lungo il sistema linfatico.

Anche se alcune neoplasie possono formare metastasi in tutti gli organi e i tessuti, certi tipi di cancro tendono a diffondersi in alcune sedi e non in altre. Per esempio, il tumore della mammella metastatizza principalmente nei polmoni, nel fegato, nelle ossa e nel cervello, mentre il tumore dell’ovaio forma più spesso delle metastasi nella cavità peritoneale. La sede di metastatizzazione è influenzata da una parte dalla facilità con cui essa può essere raggiunta dalla cellula maligna e dall’altra dalla presenza di molecole che favoriscono l’attecchimento di tale cellula in uno specifico tessuto.

Non tutti i tumori hanno la stessa propensione a dare metastasi e l’organo che viene colonizzato dalle cellule metastatiche non è casuale; si parla di “organotropismo” per indicare la predisposizione delle cellule di specifici tumori a proliferare in uno specifico organo. Per esempio, per il tumore della prostata è comune la formazione di metastasi ossee, mentre il microcitoma polmonare (anche detto tumore a piccole cellule) ha l’insolita capacità di metastatizzare ai surreni, piccole ghiandole endocrine disposte sopra i reni.

In alcuni casi le metastasi si formano solo dopo molto tempo, mentre in altri le metastasi clinicamente evidenti sono già presenti quando i pazienti manifestano i primi sintomi e viene formulata la diagnosi. In altri casi ancora, i tumori formano metastasi microscopiche molto rapidamente, anche se tali metastasi “dormienti” si ingrandiscono e si rivelano clinicamente a distanza di anni. Per questo motivo alcuni pazienti senza evidenza clinica di metastasi ricevono terapie sistemiche (come la chemioterapia) anche se apparentemente il tumore primitivo è stato completamente rimosso dalla chirurgia. La presenza di metastasi è uno dei parametri considerati nel sistema di classificazione più utilizzato per stabilire lo stadio di un tumore, il sistema TNM (dall’inglese tumor, nodes, metastases). Un paziente con tumore metastatico ha minori probabilità di guarigione rispetto a uno con un tumore che non si è diffuso al resto dell’organismo.

Le metastasi possono causare segni e sintomi. Per esempio, le metastasi ossee possono provocare dolore e aumentare il rischio di fratture; le metastasi polmonari possono creare difficoltà a respirare; le metastasi epatiche possono provocare l’ittero (il colorito giallo della pelle e della sclera dell’occhio, segno di sofferenza e malfunzionamento del fegato), disturbi digestivi e dolore addominale; le metastasi cerebrali possono procurare mal di testa e sintomi neurologici. La maggior parte delle morti per cancro è dovuta alle metastasi e questo dato, ancora molto elevato, pone una sfida significativa in termini di diagnosi e di trattamento.

Curare un paziente con tumore metastatico è in genere difficile. Nella maggior parte dei casi non è infatti possibile intervenire chirurgicamente per eliminare i tumori secondari diffusi e anche la radioterapia e i trattamenti farmacologici sono spesso inefficaci perché le metastasi sono di frequente insensibili a questo tipo di cure.

Tuttavia, le conoscenze dei meccanismi biologici metastatici e delle loro conseguenze cliniche sono sempre maggiori. In alcuni casi, come nei melanomi metastatici, hanno portato a progressi molto rilevanti e perfino alla guarigione di una elevata percentuale di pazienti. Per altri tipi di tumori queste conoscenze sono invece ancora limitate per via della complessità dei meccanismi alla base del processo metastatico e della importante resistenza delle cellule ai trattamenti. Numerosi studi sono in corso per comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base della disseminazione tumorale e identificare nuovi approcci per il trattamento della malattia metastatica.