Tumore della vescica: nuove prospettive di cura

Il cancro della vescica è un tumore di cui si parla ancora troppo poco, ma che, secondo le ultime stime di AIRTum (Associazione italiana registri tumori), si colloca al quinto posto per numero di nuove diagnosi oncologiche in Italia, considerando entrambi i sessi, e al terzo tra i soli uomini. Le novità della ricerca stanno però aiutando a capire e rendere questo tumore sempre più curabile.

Un recente studio dell’Università di Stanford ha individuato un fattore di rischio insolito che può peggiorare la prognosi nei pazienti con tumore della vescica: il daltonismo. Chi ha difficoltà a distinguere i colori rischia infatti di non accorgersi della presenza di sangue nelle urine, il segnale più precoce e importante di questa malattia. “Naturalmente possono esistere altre cause di macroematuria – cioè la presenza di sangue nelle urine visibile a occhio nudo – ma in ogni caso è un sintomo da non sottovalutare mai” avverte Alberto Briganti, professore ordinario di urologia all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e vicedirettore dell’Istituto di ricerca urologica (URI) del San Raffaele. “Se compare, è fondamentale rivolgersi al medico per escludere che sia causato da un tumore.”

L’attenzione deve essere ancora più alta per i fumatori, soprattutto se uomini. Il fumo è infatti il principale fattore di rischio per questa malattia: si stima che circa la metà dei casi di tumore alla vescica potrebbe essere evitata eliminando questa abitudine, che peraltro danneggia anche chi è esposto al fumo passivo.

“La differenza di incidenza tra i sessi sembra dipendere da molti fattori: non solo la maggiore diffusione del fumo tra gli uomini, ma anche aspetti ormonali, immunitari e ambientali. Anche se il divario nelle abitudini al fumo si è ridotto negli ultimi decenni, in passato c’è stata una differente esposizione a sostanze cancerogene come le amine aromatiche e le nitrosamine, presenti in resine, vernici e carburanti” spiega Briganti.

Da quando è stato riconosciuto il ruolo di questi agenti cancerogeni, la normativa italiana sulla sicurezza sul lavoro ha imposto l’adozione di dispositivi di protezione e impianti di ventilazione adeguati. Eppure, né queste misure né il recente calo del tabagismo hanno ancora avuto un impatto significativo sulla frequenza della malattia.

Sul fronte della mortalità, le notizie per fortuna sono più confortanti. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è del 78,2% nelle donne e dell’82,7% negli uomini, grazie alla quota di diagnosi precoci. Quando il tumore è superficiale e di piccole dimensioni, infatti, può essere rimosso con un intervento poco invasivo, la resezione endoscopica transuretrale (TURBT), eseguita tramite cistoscopia, cioè con l’introduzione in uretra di un sottile strumento a fibra ottica.

Per prevenire le recidive si ricorre poi ancora oggi a uno dei più antichi strumenti dell’immunoterapia oncologica: il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), originariamente sviluppato come vaccino antitubercolare, da tempo adottato anche in oncologia per la sua capacità di riattivare la risposta immunitaria. “Viene instillato direttamente nella vescica per stimolare le difese del paziente contro il tumore” spiega Briganti. “Se somministrato nelle fasi in cui la malattia non ha ancora infiltrato il muscolo, nei tempi, alle dosi e con le modalità corrette, risulta molto efficace.”

Il trattamento va però ripetuto nel tempo, perché non elimina definitivamente la malattia, ma contribuisce a tenerla sotto controllo. La stessa logica di somministrazione cronica vale per i farmaci immunoterapici di più recente introduzione, cioè gli inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab. Si tratta di farmaci che tolgono il freno alla risposta immunitaria e migliorano la capacità di contrastare il tumore.

Come per altri settori dell’oncologia, anche per il tumore della vescica questi medicinali hanno rappresentato una vera rivoluzione, ma hanno costi ancora più elevati: non solo per la necessità di ripetere periodicamente esami strumentali di controllo, come la cistoscopia. Questo è proprio perché si tratta di una malattia con cui si convive a lungo, quindi si tratta di una buona notizia per i pazienti; comporta però che le terapie – e i relativi costi – si moltiplichino nel tempo, rendendo il tumore della vescica una delle neoplasie più onerose da gestire. In Italia il peso ricade sul Servizio sanitario nazionale; in altri sistemi, come quello statunitense, la cosiddetta tossicità finanziaria può spingere i pazienti fino alla bancarotta. “Per questo si sta studiando come identificare con maggiore precisione chi può trarre il massimo beneficio da questi trattamenti” osserva Briganti.

“In passato l’unico marcatore dell’evoluzione della malattia era la presenza di cellule tumorali maligne nelle urine. Oggi siamo in grado di cercare nel sangue del paziente DNA tumorale circolante, che fornisce informazioni preziose sulla prognosi e sulla risposta alla terapia. La positività di questo test può anticipare di mesi la comparsa di metastasi rispetto a quanto consentono le tecniche di imaging tradizionali e indirizzare le scelte terapeutiche” continua l’esperto. Inoltre, specifici parametri della risonanza magnetica vescicale permettono di caratterizzare meglio la malattia e il grado di infiltrazione tissutale prima di portare il paziente in sala operatoria. Questa valutazione preliminare è cruciale, perché la cistectomia radicale, cioè l’intervento di asportazione della vescica, è una procedura impegnativa, che deve essere proposta solo quando ci si aspetta un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza.

“Nonostante gli sforzi della comunità scientifica internazionale per evitarla ogni volta che sia possibile, la cistectomia radicale, spesso in combinazione con diversi trattamenti perioperatori, rimane al momento un trattamento chiave per pazienti senza metastasi che non rispondono al BCG o che abbiano una malattia muscolo-infiltrante” precisa Briganti, che dirige anche il Programma di chirurgia robotica dell’Unità operativa di urologia del San Raffaele.

Sul fronte della terapia medica, i progressi riguardano sia le modalità, sia i tempi di trattamento. Alla chemioterapia tradizionale si affianca oggi l’immunoterapia, integrata più recentemente dalla cosiddetta chemioterapia “intelligente”: per aumentarne l’efficacia e ridurne nel contempo effetti indesiderati e tossicità sistemica, i farmaci vengono coniugati a vettori specifici. Questi di solito sono anticorpi monoclonali, capaci di legarsi in modo selettivo a molecole espresse in abbondanza sulle cellule tumorali, e li concentrano dove devono agire, risparmiando i tessuti sani.

Un ampio studio pubblicato nel 2024 sul New England Journal of Medicine ha messo a confronto la chemioterapia tradizionale con una di queste terapie coniugate, enfortumab vedotin, in associazione con pembrolizumab, su quasi 900 pazienti con tumore della vescica localmente avanzato o metastatico, arruolati in 185 centri specialistici di 25 Paesi. Dopo un follow-up mediano di circa un anno e mezzo, i pazienti assegnati al trattamento innovativo mostravano una sopravvivenza doppia rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia convenzionale.

L’efficacia dimostrata nelle forme avanzate ha spinto gli urologi a introdurre queste terapie anche in fase neoadiuvante (ovvero prima dell’intervento, per ridurre la massa tumorale) e adiuvante (dopo l’operazione, per consolidarne i risultati). In quest’ambito, il gruppo del San Raffaele di Milano ha recentemente valutato l’impatto di un altro anticorpo coniugato, sacituzumab govitecan, in combinazione con pembrolizumab in fase preoperatoria, seguito dalla sola immunoterapia con pembrolizumab nel postoperatorio, in un gruppo di circa 50 pazienti con malattia localmente infiltrante. “La risposta ottenuta in circa il 40% dei soggetti ci consente di proporre a questi pazienti selezionati che rispondono alla terapia un approccio meno demolitivo, con conservazione della vescica” conclude Briganti. “Si tratta per ora di approcci sperimentali, non applicabili a tutti, ma è l’obiettivo verso cui tendiamo: offrire ai pazienti la sopravvivenza più lunga possibile preservando la vescica e garantendo quindi una migliore qualità di vita.”