Helicobacter pylori è un alleato o un nemico del cancro?

Helicobacter pylori è uno dei batteri più diffusi nella popolazione umana. L’infezione avviene generalmente durante l’infanzia e spesso rimane silente senza dare sintomi per tutta la vita. Secondo stime dell’Istituto superiore di sanità, il microrganismo è presente nello stomaco di circa 25 milioni di persone in Italia, principalmente a causa della sua elevata trasmissibilità, che può avvenire per via orale o oro-fecale, oppure attraverso cibi contaminati. Nella maggior parte delle persone l’infezione non provoca sintomi, ma in alcuni casi possono comparire bruciore e dolore addominale, nausea, vomito o gonfiore. Più raramente l’infezione può evolvere in gastrite cronica, ulcera gastrica o duodenale e, nel lungo periodo, in alcuni pazienti può aumentare il rischio di sviluppare alcune forme di tumore dello stomaco.

Pur essendo così diffuso nella popolazione, la presenza di H. pylori nello stomaco umano è stata identificata e riconosciuta solo negli anni Ottanta. Fino ad allora si pensava infatti che l’ambiente gastrico fosse troppo acido perché i microrganismi vi potessero sopravvivere.

La scoperta del batterio si deve ai medici australiani Robin Warren e Barry Marshall, che nel 1982 riuscirono a isolarlo per la prima volta da campioni di mucosa gastrica.

Oggi sappiamo che H. pylori possiede diversi meccanismi di adattamento che gli permettono di sopravvivere in un ambiente così ostile. Uno dei più importanti è la produzione dell’enzima ureasi, che trasforma l’urea presente nello stomaco in ammoniaca e anidride carbonica. La reazione neutralizza localmente l’acidità, creando attorno al batterio un microambiente meno acido che ne facilita la sopravvivenza.

Il batterio possiede inoltre flagelli che gli consentono di muoversi nel muco gastrico e una forma a spirale – da cui deriva il nome Helicobacter – che facilita la penetrazione nello strato mucoso che riveste la parete dello stomaco. In questa zona l’acidità è relativamente minore e il microrganismo può aderire alle cellule della mucosa gastrica. Diversi fattori di virulenza, tra cui proteine di adesione e tossine come CagA e VacA, contribuiscono alla colonizzazione dello stomaco e alla capacità del batterio di eludere le difese immunitarie dell’ospite.

Quando H. pylori fu osservato per la prima volta nei tessuti gastrici prelevati durante interventi chirurgici o gastroscopie, molti ricercatori pensarono inizialmente a una contaminazione accidentale. Per decenni, infatti, si era ritenuto che l’ulcera fosse dovuta principalmente allo stress o a un’eccessiva acidità gastrica. Per dimostrare con ancora maggior forza la propria scoperta e vincere lo scetticismo di tanti colleghi, Barry Marshall compì un esperimento rimasto famoso nella storia della medicina: ingerì volontariamente una coltura del batterio, sviluppò una gastrite acuta e riuscì poi a isolare di nuovo il microrganismo dal proprio stomaco, dimostrando inoltre che l’infezione poteva essere eliminata con antibiotici.

La portata della scoperta divenne evidente negli anni successivi. Nel 1994 la International Agency for Research on Cancer (IARC) classificò l’Helicobacter pylori come agente cancerogeno di classe I, riconoscendone il ruolo nello sviluppo del tumore dello stomaco. Sappiamo infatti che l’infezione cronica da H. pylori può provocare un’infiammazione persistente della mucosa gastrica che, nel corso di molti anni, può evolvere da gastrite cronica a lesioni precancerose fino al carcinoma gastrico.

Per questa scoperta rivoluzionaria Warren e Marshall ricevettero nel 2005 il premio Nobel per la fisiologia o la medicina.

Oggi l’infezione da H. pylori viene riconosciuta come la principale causa di ulcera gastrica e duodenale. Inoltre, a lungo termine, l’infezione può favorire lo sviluppo di tumori dello stomaco, aumentandone il rischio di insorgenza rispetto alle persone non infette.

Il legame tra il batterio e il cancro gastrico è ben documentato, ma non riguarda tutte le forme di tumore allo stesso modo. Le ricerche indicano, infatti, che l’H. pylori è fortemente associato ai tumori della parte inferiore dello stomaco, mentre il rapporto con i tumori localizzati nella parte superiore dell’organo – vicino al cardias, la zona di giunzione tra esofago e stomaco – è più complesso e talvolta controverso.

I risultati di alcuni studi hanno suggerito che l’infezione possa aumentare il rischio di tumori del cardias, mentre altri hanno osservato un possibile effetto opposto. L’apparente discrepanza potrebbe dipendere dal fatto che l’infezione cronica da H. pylori, nel tempo, riduce la produzione di acido gastrico, modificando l’ambiente dello stomaco e influenzando in modo diverso lo sviluppo delle diverse forme tumorali.

Anche le tendenze epidemiologiche sembrano riflettere questa duplice relazione. A livello globale l’incidenza del tumore gastrico è diminuita negli ultimi decenni, ma con differenze tra le diverse forme della malattia.

Nei Paesi economicamente più sviluppati si è osservata una diminuzione dei tumori della parte distale dello stomaco, ovvero la zona inferiore, probabilmente grazie al miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie, all'introduzione dei test per la ricerca dell’H. pylori e della terapia antibiotica. Parallelamente, però, si è registrato un aumento dei tumori localizzati nel cardias e degli adenocarcinomi esofagei. Per queste ultime forme tumorali i principali fattori di rischio sembrano essere il reflusso gastroesofageo e l’obesità, più che l’infezione batterica.

Oltre al carcinoma gastrico, l’infezione da H. pylori è anche associata allo sviluppo del linfoma MALT gastrico, una neoplasia del sistema immunitario che interessa il tessuto linfatico della mucosa dello stomaco. In condizioni normali questo tessuto è scarsamente rappresentato nello stomaco, ma l’infezione cronica induce una persistente stimolazione infiammatoria che porta alla sua formazione e alla proliferazione dei linfociti. In alcuni casi tale proliferazione può evolvere diventando un tumore. Un aspetto peculiare è che, nelle fasi iniziali, la crescita del linfoma dipende ancora dalla presenza del batterio. Per questo motivo l’eradicazione di H. pylori mediante terapia antibiotica può portare alla regressione della malattia, rendendolo uno dei rari esempi in cui trattare un’infezione può portare a curare anche il tumore associato.

Il meccanismo attraverso cui il batterio può contribuire allo sviluppo del cancro sembra mediato principalmente dall’infiammazione cronica della mucosa gastrica provocata dall’infezione persistente.

Nel corso degli anni questa infiammazione può infatti danneggiare progressivamente i tessuti dello stomaco e innescare una sequenza di alterazioni cellulari descritta come cascata di Correa: dalla gastrite cronica si passa all’atrofia della mucosa, quindi alla metaplasia intestinale e, in alcuni casi, allo sviluppo del carcinoma gastrico.

Oltre all’infiammazione, anche alcuni fattori di virulenza prodotti dal batterio possono contribuire direttamente alla trasformazione tumorale. Tra questi il più studiato è la proteina CagA (Cytotoxin-associated gene A), che il batterio inietta nelle cellule della mucosa gastrica attraverso un sistema di secrezione specializzato. Una volta all’interno delle cellule, CagA può alterare diversi meccanismi di regolazione cellulare, interferendo con la proliferazione, l’adesione tra cellule e i processi di riparazione del DNA. Negli ultimi anni i risultati di diversi studi hanno inoltre mostrato che l’infezione da H. pylori può indurre alterazioni epigenetiche e modifiche dell’espressione genica, contribuendo a creare un ambiente favorevole allo sviluppo del tumore.

Nonostante il ruolo riconosciuto dell’infezione, la relazione tra H. pylori e il cancro dello stomaco non è automatica. Infatti, l’associazione tra la presenza del batterio e lo sviluppo della malattia è complessa e può dipendere anche da altri fattori, tra cui la risposta immunitaria dell’ospite, fattori genetici individuali e variabili ambientali. Anche la parte dell’organo coinvolta può influenzare questa relazione.

Accanto all’infezione da H. pylori, esistono altri fattori di rischio importanti e modificabili. Tra questi uno dei principali è il fumo di sigaretta, che aumenta il rischio di sviluppare tumori dello stomaco. Anche l’alimentazione ha un ruolo significativo: un consumo elevato di sale, cibi conservati, carni affumicate o lavorate è stato associato a un rischio maggiore, mentre una dieta ricca di frutta e verdura sembra avere un effetto protettivo grazie alla presenza di fibre, vitamine e composti antiossidanti.

La strategia più efficace per prevenire il tumore dello stomaco associato ad H. pylori è individuare e trattare precocemente l’infezione. Per questo motivo in diversi Paesi si sta valutando l’introduzione di programmi di screening di popolazione per individuare le persone infette ed eliminare il batterio, una strategia che potrebbe contribuire a ridurre l’incidenza del tumore gastrico nelle aree a più alto rischio.

Parallelamente, la ricerca sta cercando di migliorare le terapie disponibili, soprattutto perché negli ultimi anni si è osservato un aumento della resistenza agli antibiotici da parte del batterio. Sono in fase di sviluppo nuovi schemi terapeutici e approcci più precisi e mirati per aumentare l’efficacia dell’eradicazione dell’infezione. Un altro filone di ricerca riguarda lo sviluppo di vaccini contro H. pylori, che potrebbero in futuro prevenire l’infezione e ridurre drasticamente il rischio di tumore gastrico. Tuttavia, al momento nessun vaccino è ancora disponibile per uso clinico.