Tumore della prostata

Il tumore della prostata ha origine dalle cellule presenti all'interno della ghiandola prostatica, che cominciano a crescere in maniera incontrollata. La prostata è presente solo negli uomini, è posizionata di fronte al retto e produce una parte del liquido seminale rilasciato durante l'eiaculazione. In condizioni normali ha le dimensioni di una noce, ma con il passare degli anni o a causa di alcune patologie, può ingrossarsi fino a dare disturbi soprattutto di tipo urinario.

Questa ghiandola è molto sensibile all'azione degli ormoni, in particolare di quelli maschili, come il testosterone, che ne influenzano la crescita.

L'urologo Francesco Montorsi parla del tumore della prostata e dei progressi della ricerca su questa malattia.

In Italia il cancro della prostata è il tumore più diffuso nella popolazione maschile. Secondo le ultime stime del rapporto AIOM-AIRTUM “I numeri del cancro in Italia 2024”, in Italia nel 2024 sono stati registrati, circa 40.192 nuovi casi di tumore della prostata. Nonostante l’incidenza elevata, la probabilità che la malattia abbia un esito infausto è bassa, soprattutto se si interviene in tempo. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi si attesta infatti al 91%, una tra le percentuali più alte in caso di tumore, soprattutto se si tiene conto dell'avanzata età media dei pazienti. Attualmente sono circa 485.000 gli uomini che convivono con una diagnosi di carcinoma prostatico.

L'incidenza, cioè il numero di nuovi casi registrati in un dato periodo di tempo, è cresciuta nell’ultimo decennio in concomitanza con la maggiore diffusione di esami, come il test del PSA che, seppure non dia esiti  sempre conclusivi, hanno comunque portato a un aumento dei casi diagnosticati. La crescente consapevolezza dei limiti dell’esame del PSA per la diagnosi del tumore della prostata, ha però anche determinato una riduzione del suo utilizzo e, di conseguenza, una stabilizzazione dei tassi di incidenza.

Uno dei principali fattori di rischio per il tumore della prostata è l’età: le possibilità di ammalarsi sono scarse prima dei 40 anni, ma aumentano sensibilmente dopo i 50 anni e circa 2 tumori su 3 sono diagnosticati in persone con più di 65 anni.

Quando si parla di tumore della prostata, un altro fattore non trascurabile è senza dubbio la familiarità: il rischio di ammalarsi è pari al doppio per chi ha un parente consanguineo (padre, fratello eccetera) con la malattia rispetto a chi non ha nessun caso in famiglia. Se 2 o più parenti di primo grado sono affetti da questo tumore, il rischio può aumentare fino a 3-6 volte. Inoltre, una diagnosi in famiglia prima dei 60 anni è considerato un fattore di rischio ancora più elevato.

Anche la presenza di mutazioni in alcuni geni come BRCA2 (più frequentemente) e BRCA1, già coinvolti nell'insorgenza di tumori di seno e ovaio, o della Sindrome di Lynch (tumore del colon non poliposico ereditario; HNPCC) possono aumentare il rischio di cancro alla prostata. In particolare, i portatori di una mutazione a carico del gene BRCA2 tendono a sviluppare forme più aggressive e precoci della malattia. Un consulto con un genetista può essere raccomandato in presenza di carcinoma prostatico metastatico, storia familiare di tumori associati a mutazioni dei geni BRCA, familiari con specifiche mutazioni genetiche ereditarie che predispongono al tumore prostatico o in caso d’insorgenza della malattia in età precoce.

Non meno importanti sono i fattori di rischio legati allo stile di vita: il fumo, una dieta ricca di grassi saturi, l’obesità, la mancanza di esercizio fisico sono solo alcune delle abitudini poco salubri e sempre più diffuse nel mondo occidentale che possono favorire lo sviluppo e la crescita del tumore della prostata. In particolare, il fumo, un consumo eccessivo di alcol e la sedentarietà aumentano il rischio che la prognosi sia sfavorevole. La sindrome metabolica è stata invece associata a una maggiore probabilità di sviluppare una forma aggressiva e andare incontro a una recidiva dopo la chirurgia.

Nella prostata sono presenti diversi tipi di cellule, ciascuna delle quali può trasformarsi e diventare cancerosa. La quasi totalità dei tumori prostatici (oltre il 95%) sono adenocarcinomi acinari, ovvero tumori che originano dalle cellule ghiandolari deputate alla produzione del liquido seminale. Forme tumorali più rare, generalmente più aggressive e meno sensibili alle terapie standard, comprendono i carcinomi a piccole cellule (neuroendocrini) e i carcinomi duttali. Generalmente queste forme tumorali vengono diagnosticate in stadi più avanzati perché spesso sono associati a valori di PSA più bassi rispetto ad altri tipi di tumore della prostata. È però importante ricordare che i livelli di PSA possono variare per molteplici ragioni e, per questo, tale esame non è considerato, da solo, uno strumento affidabile per accertare una diagnosi definitiva di tumore prostatico. Seppure estremamente rari, nella ghiandola possono formarsi anche tumori di pertinenza non prostatica, che dovranno quindi essere trattati in modo differente. Tra questi ci sono i sarcomi, che originano dalle cellule mesenchimali, e i carcinomi uroteliali, che originano dall’epitelio dell’uretra, il canale che porta l’urina dalla vescica all’esterno e che attraversa l’uretra.

Molto più frequentemente la prostata è colpita da patologie benigne, in particolare l’ipertrofia prostatica (IPB), una condizione molte frequente con l’aumentare dell’età, per cui vi è una proliferazione del numero di cellule prostatiche e quindi un aumento del volume della prostata. Tipicamente è questa la condizione associata ai classici sintomi urinari “del passare dell’età” come getto debole, difficoltà a iniziare la minzione, urgenza minzionale fino alla ritenzione urinaria. La ragione è che l’IPB interessa la porzione centrale della prostata, quella attraverso la quale passa l’uretra. Le patologie tumorali invece crescono generalmente nella porzione periferica della ghiandola e determinano sintomi solo nelle fasi avanzate, per esempio se il tumore invade anche i tessuti della vescica o del retto.

È bene ricordare che l’ipertrofia prostatica non degenera verso il tumore, ma le due condizioni possono coesistere.

Nelle fasi iniziali il tumore della prostata è asintomatico. Viene diagnosticato in seguito alla visita urologica, che comporta in genere un’esplorazione rettale e il controllo del PSA con un prelievo del sangue. In molti casi la diagnosi può avvenire per caso, mentre si stanno facendo accertamenti per altre condizioni.

Quando la massa tumorale cresce, dà origine a sintomi urinari: difficoltà a urinare, in particolare a iniziare la minzione, o bisogno di urinare più di frequente, dolore quando si urina, sangue nelle urine o nello sperma, sensazione di non riuscire a urinare in modo completo o difficoltà alla defecazione in caso di interessamento del retto. In alcuni casi in stato avanzato, il tumore può provocare dolore alle ossa, debolezza agli arti inferiori o sensazione di compressione al midollo osseo dovuto alla presenza di metastasi.

Spesso i sintomi urinari possono essere legati a problemi prostatici di tipo benigno come l’IPB. In ogni caso è utile rivolgersi al proprio medico o allo specialista urologo che sarà in grado di decidere se sono necessari ulteriori esami di approfondimento.

Non esiste una prevenzione primaria specifica per il tumore della prostata, anche se sono note alcuni utili accorgimenti comportamentali che si possono seguire facilmente nella vita di tutti i giorni: aumentare il consumo di frutta, verdura, cereali integrali e ridurre quello di carne rossa, soprattutto se grassa o troppo cotta e di cibi ricchi di grassi saturi.

È consigliabile, inoltre, mantenere il peso nella norma e tenersi in forma facendo attività fisica regolare: secondo le linee guida dell’OMS possono bastare almeno 150 minuti a settimana di attività aerobica moderata, come camminare a passo sostenuto o andare in bicicletta. Queste sane abitudini contribuiscono anche a ridurre il rischio di sviluppare forme tumorali aggressive e a migliorare la risposta ai trattamenti.

Per la prevenzione secondaria occorre in primo luogo rivolgersi al proprio medico. Se si ha familiarità per la malattia o se sono presenti fastidi urinari, il medico potrà suggerire di sottoporsi a una visita urologica, eventualmente da ripetere annualmente.

Il numero di diagnosi di tumore della prostata è aumentato progressivamente da quando, negli anni Novanta, l'esame per la misurazione del PSA è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana. Tuttavia, da solo, questo esame non permette di effettuare una diagnosi precoce di tumore prostatico. I valori rilevati sono infatti alterati per la presenza di una iperplasia benigna o di un’infezione. Per questa ragione negli ultimi anni si è osservata una progressiva riduzione dell'uso del PSA come strumento di screening di popolazione, in favore di un approccio più selettivo e mirato. In particolare, la misurazione sierica del PSA va valutata attentamente in base all'età del paziente, la familiarità, l'esposizione a eventuali fattori di rischio e la storia clinica. Secondo le attuali raccomandazioni, il test del PSA può essere prescritto agli uomini tra i 50 e i 75 anni, fascia d’età in cui la probabilità di sviluppare la malattia è più alta, oppure a partire dai 40-45 anni in caso di familiarità, sempre dopo un’attenta valutazione da parte del medico.

I sintomi urinari del tumore della prostata compaiono solo nelle fasi più avanzate della malattia e comunque possono indicare anche la presenza di patologie diverse da un tumore. È quindi molto importante che la diagnosi sia eseguita da un medico specialista che prenda in considerazione diversi fattori prima di decidere come procedere.

Nella valutazione dello stato della prostata, il medico può decidere di procedere con il test del PSA e l'esplorazione rettale, che si esegue nell'ambulatorio del medico di base o dell'urologo, e permette a volte di identificare al tatto la presenza di eventuali noduli a livello della prostata. L’esplorazione rettale è più utile se abbinata al dosaggio del PSA, perché permette di selezionare meglio i pazienti da candidare a ulteriori accertamenti.

L'unico esame in grado di identificare con certezza la presenza di cellule tumorali nel tessuto prostatico è la biopsia prostatica. Oggi la biopsia viene generalmente raccomandata dopo l’esecuzione di una risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI), che consente di valutare in modo più preciso la presenza di lesioni sospette e ridurre al minimo il numero di biopsie evitabili. La biopsia viene eseguita in anestesia locale, in regime ambulatoriale o in day hospital, e dura circa 10 minuti. I prelievi vengono eseguiti per via transrettale o transperineale (la porzione di pelle tra scroto e ano) sotto la guida di una sonda ecografica posizionata all’interno del retto. Vengono generalmente eseguiti 12 prelievi a campione di tutta la prostata (biopsia prostatica standard) e 2-3 prelievi mirati sulla lesione rilevata dalla risonanza (biopsia prostatica di fusione, in cui il software sovrappone le immagini della mpMRI precedentemente eseguita con le immagini “in diretta” dell’ecografia transrettale).

Il tumore della prostata viene classificato sulla base del PSA, del grado istologico e dello stadio clinico.

Il patologo che analizza il tessuto prelevato con la biopsia assegna al tumore il cosiddetto grado di Gleason, cioè un numero compreso tra 1 e 5, che indica quanto l'aspetto delle ghiandole tumorali sia simile o diverso da quello delle ghiandole normali: più simili sono, più basso sarà il grado di Gleason (1 e 2 identificano aree non tumorali). Per definire il grado di Gleason si sommano il primo e il secondo punteggio più rappresentati a livello dei campioni prelevati con la biopsia. Il punteggio di Gleason (Gleason score) andrà da 6 (3+3) a 10 (5+5). Sulla base del Gleason score i tumori vengono classificati a grado basso (GS 6), intermedio (GS 7 – favorevole se GS 3+4 vs sfavorevole se GS 4+3) e alto (GS 8, 9 o 10). Più recentemente è stato introdotto un nuovo sistema di classificazione semplificato e che meglio esprime il potenziale di malignità delle due componenti del GS. La classificazione ISUP prevede 5 categorie: ISUP 1 (basso grado, GS 3+3), ISUP 2 (grado intermedio favorevole, GS 3+4), ISUP 3 (grado intermedio sfavorevole, GS 4+3), ISUP 4 (grado alto, GS 8 qualsiasi combinazione), ISUP 5 (grado molto alto, GS 9 e 10 qualsiasi combinazione).

Per definire invece lo stadio del tumore si utilizza in genere il sistema TNM dove T indica l’estensione locale del tumore (se confinato alla prostata o se si estende agli organi vicini), N lo stato dei linfonodi (0 se non intaccati, 1 se intaccati) e M la presenza di metastasi (0 se assenti, 1 se presenti).

La combinazione di questi 3 parametri (gradi di Gleason, ISUP e TNM) consente di identificare la classe di rischio del tumore (bassa, intermedia, alta) e di stabilire la probabilità che siano presenti metastasi o, nel caso di malattia non metastatica, il rischio di andare incontro a ricadute dopo il trattamento. Sulla base di questa classificazione possono infatti essere necessari ulteriori esami di approfondimento per definire la stadiazione e il tipo di trattamento a cui sottoporre il paziente.

Per quanto riguarda la stadiazione, solitamente si ricorre alla TC (tomografia computerizzata) oppure alla scintigrafia ossea, per verificare l’eventuale presenza di metastasi alle ossa. Più recentemente sono stata introdotte tecniche diagnostiche di imaging più sensibili come la risonanza magnetica whole body e la PET-PSMA. In particolare, la PET-PSMA consente di identificare con maggiore precisione e risoluzione anche lesioni metastatiche di piccole dimensioni. Al momento, questo strumento viene però utilizzato in pochi centri sul territorio italiano, nonostante sia raccomandato dalle linee guida dell’Associazione Europea di Urologia (EAU) e dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).

Oggi sono disponibili molti tipi di trattamento per il tumore della prostata, ciascuno dei quali offre benefici e causa effetti collaterali specifici. Solo un'attenta analisi delle caratteristiche del paziente (età, aspettativa di vita eccetera) e della malattia (classe di rischio, estensione) permetterà allo specialista urologo di consigliare la strategia più adatta a ciascun caso e di concordare la terapia anche in base alle preferenze di chi si deve sottoporre alle cure.

In alcuni casi, soprattutto per pazienti anziani o con altre malattie gravi, si può scegliere di non attuare alcun tipo di terapia e "aspettare": è quello che gli anglosassoni chiamano watchful waiting, una "vigile attesa" che non prevede trattamenti sino alla comparsa di sintomi.

In pazienti con malattia localizzata a basso rischio, la scelta da preferire è la sorveglianza attiva, che permette di tenere sotto controllo l'evoluzione della malattia sottoponendosi con regolarità a esami di accertamento. In questo modo è possibile verificare la presenza di eventuali cambiamenti che meritano maggiore attenzione e un trattamento attivo. Scopo della sorveglianza attiva è minimizzare i possibili effetti collaterali delle terapie oncologiche nei casi in cui viene diagnosticato un tumore indolente che non necessità di ulteriori interventi, in quanto non andrà a impattare negativamente sull’aspettativa di vita del paziente.

In pazienti con neoplasia localizzata a rischio intermedio o alto può essere proposto un intervento chirurgico di prostatectomia radicale, che prevede la rimozione della prostata, delle vescicole seminali ed eventualmente dei linfonodi pelvici, o la radioterapia a fasci esterni che può essere associata alla terapia ormonale oppure alla brachiterapia, che consiste nell'inserire nella prostata piccoli "semi" che rilasciano radiazioni. Nel caso di tumori più aggressivi è spesso proposto un trattamento multimodale che comprende un intervento chirurgico, seguito da radioterapia e terapia ormonale.

Negli ultimi anni l’uso di robot in grado di effettuare l’intervento chirurgico è diventato lo standard di cura rispetto al classico intervento a cielo aperto e consentirebbe di recuperare in tempi più rapidi la continenza e di preservare meglio la funzione erettile.

Quando il tumore si trova in stadio metastatico, a differenza di quanto accade in altri tumori, la chemioterapia non è il trattamento di prima scelta e si preferisce invece la terapia ormonale, nota come terapia di deprivazione androgenica. Questa terapia ha lo scopo di azzerare i livelli di testosterone, l’ormone maschile che stimola la crescita delle cellule del tumore della prostata. Tale cura provoca però effetti collaterali come calo o annullamento del desiderio sessuale, impotenza, vampate, aumento di peso, osteoporosi, perdita di massa muscolare e stanchezza. Per decenni la terapia di deprivazione androgenica si è basata solo su due classi di farmaci (gli agonisti o antagonisti dell’ormone LHRH) che generalmente vengono somministrati per via endovenosa, mentre oggi sono stati introdotti farmaci ormonali più efficaci delle terapie classiche, sotto forma di pastiglie. In base alle caratteristiche del paziente e all’estensione della malattia, possono essere somministrati in combinazione con le terapie ormonali classiche.

Nelle fasi più avanzate di malattia il carcinoma alla prostata può diventare sensibile alla castrazione, ovvero resistente all’eliminazione degli ormoni maschili attraverso la chirurgia o la terapia ormonale. In questi casi si può tentare una diversa combinazione terapeutica tra farmaci ormonali di vecchia e nuova generazione. Un altro approccio, soprattutto in pazienti con un elevato carico di metastasi a distanza, prevede l’uso della chemioterapia (Docetaxel) in associazione alla terapia ormonale. Altre possibili terapie per i pazienti con carcinoma della prostata resistente a castrazione sono la terapia radiometabolica, come Radio-223 o 177Lutezio-PSMA-617, e le terapie a bersaglio molecolare come gli inibitori di PARP, in particolare in uomini che hanno ereditato mutazioni nei geni BRCA.

L’immunoterapia invece deve ancora dimostrare una chiara efficacia in queste neoplasie; recenti studi indicano che, specie nell’ambito di combinazioni terapeutiche, anche questa terapia potrà rappresentare un’ulteriore arma di trattamento nel prossimo futuro per pazienti con tumore resistente alle terapie convenzionali.