Tumore del seno: le novità per le forme triplo-negative e avanzate

Secondo i dati più recenti diffusi dall’Associazione italiana registri tumori (AIRTum) e dall’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), nel nostro Paese la mortalità per cancro al seno si è ridotta di circa il 6% nel periodo 2007-2019 rispetto ai 4 anni precedenti. Inoltre, la sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi è aumentata fino a toccare l’89,5%. Si tratta di progressi importanti, resi possibili da diversi fattori, tra cui la crescente adesione ai programmi di screening per la diagnosi precoce del cancro della mammella, che era diminuita durante il periodo COVID, e le innovazioni in ambito terapeutico. Ma i tumori del seno non sono tutti uguali, e per alcuni tipi ci sono più ostacoli da superare. Tuttavia, negli ultimi tempi sono stati fatti progressi promettenti.

Alcune forme di neoplasie del seno sono caratterizzate da un’elevata aggressività, sia quando si presentano localizzate alla sola mammella e linfonodi (stadi precoci), sia quando diventano metastatiche. È il caso del carcinoma mammario triplo-negativo, che rappresenta il 10-15% di tutte le forme di tumore del seno ed è più frequente nelle pazienti giovani e portatrici di mutazioni nel gene BRCA1. Questo tipo di cancro è detto triplo-negativo perché nelle cellule tumorali non sono presenti né i recettori degli estrogeni (ER) né quelli del progesterone (PR) né il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide (HER-2). Per questo motivo, non risultano efficaci in questi casi né le terapie ormonali, né le terapie mirate contro HER-2. Inoltre, circa il 60% dei tumori del seno triplo-negativi metastatici non esprime la proteina nota come ligando di morte programmata 1 (Programmed death ligand 1, PD-L1), il che rende inefficace l’uso dell’immunoterapia.

Fino a poco tempo fa, la minore disponibilità di bersagli terapeutici e l’elevata aggressività hanno fatto sì che la prognosi delle forme metastatiche del tumore mammario fosse particolarmente sfavorevole. Tuttavia, i continui progressi della ricerca oncologica stanno ampliando le opzioni terapeutiche anche per questa forma di cancro.

Oggi, oltre all’immunoterapia quando efficace, è possibile usare in alcuni casi anche i PARP-inibitori (farmaci che bloccano l’enzima poli-[ADP-ribosio]-polimerasi) o diversi anticorpi coniugati, cosiddetti ADC (antibody-drug conjugate). Questi ultimi sono farmaci costituiti da un anticorpo che riconosce uno specifico bersaglio molecolare espresso sulle cellule tumorali, al quale è legato un potente chemioterapico.

Giampaolo Bianchini, professore associato presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, responsabile dell’oncologia mammaria nel Dipartimento di oncologia medica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e ricercatore AIRC, afferma che “il nome attribuito in passato a questo sottotipo di tumore mammario, triplo-negativo, esprime uno stigma legato all’assenza di quelli che per anni sono stati gli unici bersagli terapeutici validi nel cancro della mammella. Oggi, grazie alla ricerca, tutto questo è cambiato, e le pazienti devono essere consapevoli del fatto che questo tumore è semplicemente positivo per altri e nuovi bersagli terapeutici”.

Una strada promettente è costituita da sacituzumab govitecan (SG), un anticorpo coniugato il cui uso nel nostro Paese è stato approvato dall’Agenzia italiana del farmaco a partire dalla seconda linea di trattamento (cioè dopo la prima terapia data a una paziente) del carcinoma mammario triplo-negativo metastatico. Questo è stato possibile grazie ai risultati dello studio ASCENT, che hanno dimostrato una riduzione del rischio proporzionale di morte del 50% circa e una riduzione del rischio di progressione superiore al 60%.

Nuovi studi hanno provato a utilizzare sacituzumab govitecan come prima linea di trattamento del carcinoma mammario triplo-negativo in fase avanzata. Tra questi, ASCENT-03, una sperimentazione clinica di fase III i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine, ha valutato l’uso anticipato di questo farmaco per le pazienti che non possono accedere all’immunoterapia. Lo studio ha evidenziato una superiorità significativa del trattamento sperimentale rispetto alla chemioterapia standard nel controllo della malattia, con una sopravvivenza mediana libera da progressione pari a 9,7 mesi rispetto ai 6,9 mesi della chemioterapia e una riduzione del 38% del rischio di progressione della malattia o decesso. Inoltre, la durata mediana della risposta al trattamento è stata quasi doppia con sacituzumab govitecan.

Invece, la sperimentazione di fase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan come trattamento di prima linea in combinazione con immunoterapia in pazienti con tumore mammario triplo-negativo positivo per PD-L1. La terapia sperimentale ha mostrato una superiorità significativa rispetto al gruppo trattato con chemioterapia standard più immunoterapia nel controllo della malattia, migliorando la sopravvivenza libera da progressione. Inoltre, circa il 60% delle pazienti nel gruppo sperimentale ha ottenuto una riduzione o scomparsa del tumore, contro il 53% nel gruppo di controllo.

Un altro anticorpo coniugato, datopotamab deruxtecan (DD), è stato valutato come trattamento di prima linea per le pazienti con carcinoma mammario triplo-negativo avanzato o metastatico non idonee a ricevere immunoterapia. Ciò è avvenuto all’interno dello studio internazionale di fase III TROPION-Breast02, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su Annals of Oncology. Datopotamab deruxtecan ha mostrato miglioramenti significativi rispetto alla chemioterapia standard nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale. Il tasso di risposta è stato del 63% tra le pazienti trattate con datopotamab deruxtecan contro il 29% di quelle trattate con chemioterapia.

Un aspetto importante di questo studio è che, a differenza di ASCENT-03, ha mostrato importanti benefici anche per pazienti con recidiva molto precoce, che hanno la prognosi peggiore nella malattia triplo-negativa. Come commenta Bianchini: “Il nostro gruppo, grazie al supporto di AIRC, nel 2025 ha pubblicato uno studio su Clinical Cancer Research che ha dimostrato come le recidive precoci rappresentino la stragrande maggioranza delle recidive, evidenziando il forte bisogno di opzioni terapeutiche innovative per queste pazienti. È pertanto fonte di particolare soddisfazione aver partecipato all’indagine che ha reso possibile l’accessibilità a questo farmaco anche in Italia tramite un programma di accesso compassionevole, in attesa che diventi rimborsabile”.

Nel complesso, i risultati degli studi ASCENT-03 e 04 e TROPIONBreast02 supportano la possibilità di poter migliorare il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo-negativo metastatico, anche per le pazienti non idonee all’immunoterapia o che l’hanno già ricevuta per la malattia precoce.

Sempre relativamente alla malattia triplo-negativa, è stato da poco pubblicato su Annals of Oncology un altro lavoro condotto dal gruppo di Bianchini e supportato da un finanziamento di Fondazione AIRC. “Abbiamo analizzato i tumori non metastatici candidati a ricevere un trattamento farmacologico prima della chirurgia. Lo studio ha mostrato che valutare le caratteristiche biologiche della neoplasia prima del trattamento aiuta a identificare quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente dell’associazione tra chemioterapia e immunoterapia. Inoltre, monitorare il tumore anche durante la terapia permette di capire se il trattamento sta realmente attivando il sistema immunitario e bloccando la crescita delle cellule malate, e potrebbe aiutare i medici a modulare le cure in tempo reale” conclude Bianchini.

Oltre all’introduzione di nuovi trattamenti, una parte importante dell’avanzamento della qualità delle cure è rappresentata anche da un migliore utilizzo dei farmaci di uso consolidato. In questo contesto si inserisce lo studio PALMARES-2, un’ampia ricerca osservazionale italiana condotta nel mondo reale (ovvero su pazienti trattate nella pratica clinica quotidiana) da Claudio Vernieri e colleghi. La ricerca ha analizzato l’efficacia degli inibitori di CDK4/6 in combinazione con la terapia ormonale come primo trattamento per il carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata e ha evidenziato, per esempio, che la combinazione di inibitori di CDK4/6 e terapia ormonale è efficace e sicura anche nelle pazienti molto anziane (sopra i 75 anni), una categoria spesso più fragile.