Tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini – indicati come NEN (neoplasie neuroendocrine) o anche come NET (dall'inglese Neuro-Endocrine Tumor) – prendono origine da cellule del sistema neuroendocrino. Si tratta di un sistema costituito da cellule che hanno sia caratteristiche delle cellule endocrine, che producono gli ormoni, sia caratteristiche delle cellule nervose. Le cellule neuroendocrine sono presenti in tutto l’organismo e nei diversi organi svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell’aria nei polmoni, la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o il rilascio dei succhi digestivi nell’intestino, il controllo della glicemia attraverso la secrezione di glucagone, ma, soprattutto, di insulina. Per questo i tumori neuroendocrini possono colpire organi molto diversi tra loro come intestino, pancreas, polmoni, tiroide, timo o ghiandole surrenali.

Nella maggior parte dei casi non sono ancora stati identificati fattori di rischio certi per i tumori neuroendocrini, ma ne sono stati identificati alcuni per alcune specifiche forme di NEN. L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio associati a queste malattie. Alcune forme, come per esempio il carcinoma a cellule di Merkel, si sviluppano soprattutto dopo i 50‑60 anni.
Un sistema immunitario indebolito, per esempio in persone con un’infezione da HIV, in trattamento con farmaci immunosoppressivi dopo un trapianto o affette da malattie ematologiche, aumenta il rischio di ammalarsi di alcune forme di tumori neuroendocrini, in particolare di tipo cutaneo.
Inoltre, alcuni NEN sono legati a sindromi ereditarie come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2 (MEN1 e MEN2), la sindrome di von Hippel‑Lindau, la neurofibromatosi di tipo 1 e la sclerosi tuberosa.
In alcuni casi, fattori di rischio familiari e genetici, non ancora del tutto chiariti, e condizioni come l’obesità o il diabete, possono essere associati a un rischio lievemente aumentato di sviluppare specifici sottotipi di NET.
Per il carcinoma a cellule di Merkel, l’esposizione ai raggi UV e l’infezione da Merkel cell polyomavirus (MCV) sono associati all’ insorgenza di questa malattia.

I tumori neuroendocrini sono estremamente rari e rappresentano meno dello 0,5% di tutti i tumori. In Italia, in genere, si registrano circa 2,5–6 casi ogni 100.000 persone all’anno, con variazioni che possono dipendere dal tipo di popolazione e dalla sede anatomica del tumore. La prevalenza, ovvero il numero di persone in vita dopo una diagnosi, è tuttavia piuttosto elevata rispetto all’incidenza, dato che molti pazienti possono convivere a lungo con la malattia perché poco aggressiva, ma anche grazie a diagnosi sempre più precoci e trattamenti più efficaci. Negli ultimi decenni si è però registrato un aumento progressivo dell’incidenza di queste neoplasie, in parte per il miglioramento delle tecniche di imaging e degli esami istopatologici che consentono di identificare forme prima non riconosciute, nonché per una maggiore consapevolezza della loro esistenza.

I tumori neuroendocrini possono essere individuati anche in bambini e adolescenti, anche se sono decisamente più comuni tra gli adulti e gli anziani. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico (GEP; circa 60-70%). Seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (circa 20-30%) o altre regioni del corpo (circa 10%) come cute, tiroide, paratiroide e surreni. I tumori neuroendocrini possono inoltre colpire anche cistifellea e vie biliari, ovaio, testicolo, vescica, prostata, rene e in casi davvero molto rari anche l’occhio.

Esistono alcune abitudini e comportamenti che possono aiutare a ridurre il rischio di sviluppare un tumore neuroendocrino. Come per la prevenzione di tutti i tumori, seguire un’alimentazione varia ed equilibrata, fare attività fisica regolarmente, mantenere il peso corporeo nella norma, non fumare e non bere alcolici possono contribuire a migliorare lo stato di salute generale e a ridurre le probabilità di ammalarsi.

Le persone con sindromi genetiche che predispongono ad alcune di queste malattie (come per esempio MEN1, MEN2, VHL, NF1), una storia familiare significativa o condizioni di immunosoppressione, dovrebbero iniziare un percorso di sorveglianza seguito da uno specialista, con monitoraggi clinici e strumentali appropriati da effettuare a scadenze indicate dal medico stesso.

Dato che i tumori neuroendocrini possono presentarsi con segni e sintomi poco specifici, riconducibili anche ad altre patologie, come disturbi gastrointestinali, alterazioni della glicemia, sintomi respiratori o noduli cutanei, è importante rivolgersi tempestivamente a un medico se tali sintomi sono persistenti o insoliti.

In assenza di strategie di prevenzione specifiche, la diagnosi precoce è fondamentale. Sorveglianza clinica, valutazione da parte di uno specialista di eventuali sintomi e, nel caso di persone a rischio, controlli periodici specialistici, rappresentano gli strumenti più importanti per affrontare tempestivamente queste neoplasie, quando sono più facili da curare.

I tumori neuroendocrini sono numerosi e molto diversi tra loro, e ciò rende particolarmente complicato classificarli. Quando si parla di tumori neuroendocrini si utilizza anche il termine carcinoide, che fu introdotto nel 1907, per indicare alcuni tumori gastrointestinali a prognosi migliore rispetto all’adenocarcinoma, una sorta di situazione intermedia tra i carcinomi (tumori maligni) e gli adenomi (benigni). Tale termine è oggi superato, ma spesso continua a essere utilizzato nella pratica clinica.

In base all’aspetto delle cellule tumorali al microscopio, i tumori neuroendocrini si possono suddividere in:

• ben differenziati;
• scarsamente differenziati.

Se si guarda invece alle caratteristiche funzionali delle cellule, i tumori neuroendocrini possono essere categorizzati in:

• funzionanti, se secernono ormoni;
• non funzionanti.

Spesso i tumori neuroendocrini restano a lungo asintomatici e questo può causare ritardi nella diagnosi. In altri casi, invece, i sintomi sono aspecifici e comuni ad altre patologie non oncologiche.

In linea generale, i sintomi dipendono dall’organo coinvolto e dal tipo di sostanze biologicamente attive che il tumore a volte produce, per esempio serotonina, insulina, adrenalina e istamina. Tra i sintomi più comuni si riscontrano ipertensione, febbre, mal di testa, sudorazione, vomito, aumento delle pulsazioni, ma anche iper- o ipoglicemia, diarrea, perdita di appetito, aumento o diminuzione del peso, cambiamento delle abitudini intestinali e urinarie, eruzioni cutanee, noduli sottocutanei, tosse persistente.

In particolare, specialmente quando la malattia si localizza nel fegato, può insorgere la cosiddetta sindrome da carcinoide, causata dalla produzione eccessiva di ormoni, i cui sintomi più comuni sono diarrea continua, arrossamenti della pelle, aumento della frequenza cardiaca e difficoltà respiratorie.

La diagnosi dei tumori neuroendocrini è complessa anche per medici esperti. Il medico pone domande sui sintomi e sulla storia familiare e, in caso sospetti un tumore neuroendocrino, prescrive alcune analisi. L’esame del sangue e delle urine può fornire informazioni importanti per la diagnosi: i tumori neuroendocrini producono, infatti, ormoni e altre sostanze, dette marcatori, poiché segnalano che a livello endocrino c’è qualcosa che non funziona come dovrebbe. Tra queste sostanze ce ne sono alcune che indicano in modo generico un problema neuroendocrino (cromogranina A, polipeptide pancreatico, enolasi neurone specifica eccetera). Altre sostanze possono essere invece prodotte a livelli anomali in modo specifico dai tumori (insulina, glucagone, 5-HT, 5-HTP, 5-HIAA). I risultati di questi esami vanno però letti e interpretati con molta attenzione da specialisti esperti. Il valore della cromogranina A, per esempio, può aumentare non solo in caso di tumore, ma anche se si assumono farmaci come gli inibitori della pompa protonica (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (cirrosi, broncopneumopatia cronica ostruttiva, colite ulcerosa) e dopo aver mangiato cibi come banane, frutta secca e cioccolato.

La valutazione di questi marcatori specifici dipende anche dalla sede del tumore e dalla funzionalità dell’organo colpito. Per esempio, in caso di tumori neuroendocrini funzionanti, che quindi secernono ormoni, possono essere dosati insulina, gastrina, VIP o glucagone. In caso di carcinoidi, che solitamente hanno una crescita lenta, può invece essere utile il dosaggio di serotonina e dei suoi metaboliti, come il 5-HIAA urinario.

Tuttavia, questo tipo di analisi non sono sufficienti alla diagnosi e devono essere accompagnati da esami di diagnostica per immagini (TAC, ecografia, PET, risonanza magnetica e angiografia) che permettono di ottenere informazioni sulla localizzazione ed estensione della malattia. In particolare, l’uso della PET/TC con traccianti specifici, come il 68Ga-DOTATATE o DOTATOC, ha contribuito a migliorare la sensibilità e la precisione nella localizzazione dei tumori neuroendocrini, soprattutto di quelli ben differenziati che esprimono i recettori per la somatostatina.

Per alcuni tipi, che per esempio colpiscono il pancreas, può essere indicata anche l’ecoendoscopia (EUS), che consente biopsie mirate di lesioni anche molto piccole.

Per una diagnosi certa la biopsia (un prelievo di un frammento di tessuto che sarà analizzato al microscopio) resta, comunque, l’esame più valido. Dopo aver analizzato il campione prelevato, i risultati dell’esame istologico e immunoistochimico possono confermare le caratteristiche neuroendocrine del tumore, tramite diversi marcatori, definirne il grado, valutando l’indice di proliferazione Ki-67 e il numero di mitosi, e classificarlo secondo le linee guida internazionali.

Tutte queste informazioni sono fondamentali per pianificare la strategia terapeutica più adatta e stimare la prognosi.

È particolarmente difficile classificare e assegnare uno stadio comune (stadiazione) a tutte queste neoplasie, poiché i numerosi tumori neuroendocrini presentano caratteristiche molto diverse tra loro. Nel tempo sono stati proposti alcuni sistemi di classificazione e stadiazione, ma non ne esiste uno universalmente condiviso per tutte le malattie.

In genere i tumori neuroendocrini sono classificati, come tutti i tumori solidi, in 3 stadi:

• localizzato, quando la malattia è ancora confinata all’organo nel quale ha avuto origine (lo stomaco, il polmone, eccetera);
• regionale, quando il tumore è andato oltre l’organo di origine e si è diffuso anche nei tessuti circostanti, come grasso, muscoli o i linfonodi più vicini;
• metastatico, quando le cellule tumorali hanno raggiunto parti del corpo lontane da quella di origine.

Non è possibile definire una strategia di trattamento unica poiché i tumori neuroendocrini sono un gruppo molto eterogeneo di neoplasie. Inoltre, per lo stesso tipo di tumore la scelta del trattamento è fortemente influenzata dallo stadio della malattia. La prognosi è generalmente buona anche nei casi avanzati e in una non trascurabile percentuale di casi è possibile arrivare alla guarigione.

Tra le diverse opzioni terapeutiche, la chirurgia è la più utilizzata a scopo potenzialmente curativo. Se il tumore è ancora localizzato e può essere rimosso con successo, l’intervento chirurgico può portare alla completa guarigione o a un controllo della malattia a lungo termine, soprattutto nei tumori neuroendocrini benigni o ben differenziati. Grazie al bisturi è inoltre possibile rimuovere eventuali metastasi o diminuire la massa tumorale a scopo palliativo, cioè con l’intento di ridurre i sintomi sia legati alla ipersecrezione ormonale, sia se non controllati dalla terapia. Le opzioni chirurgiche includono interventi di tipo mininvasivo (laparoscopici o robotici) oppure, in casi molto selezionati, il trapianto di fegato. Nel caso di tumori neuroendocrini del tratto gastro‑entero‑pancreatico operabili, la chirurgia è il trattamento di prima linea.

Per alcuni tumori neuroendocrini è possibile utilizzare terapie loco-regionali quali la chemoembolizzazione transarteriosa (TACE) o la radioembolizzazione con microsfere caricate con 90Y e l’alcolizzazione (per metastasi localizzate in zone del fegato difficilmente raggiungibili dalla chirurgia), oppure la criochirurgia e la termoablazione ad alta frequenza. Questi approcci sono generalmente impiegati nei tipi con diffusione al fegato, in stadio avanzato o in caso di sintomi correlati alla massa tumorale epatica.

La radioterapia tradizionale (con raggi che arrivano dall’esterno attraverso speciali apparecchiature e colpiscono la neoplasia) è poco utilizzata per la cura di questi tipi di tumore, ma viene a volte usata per ridurre i sintomi nelle fasi più avanzate di malattia.

La radioterapia recettoriale mirata (PRRT – Peptide Receptor Radionuclide Therapy), viceversa, è un metodo sempre più diffuso. Si basa sostanzialmente sulla capacità di alcuni tumori neuroendocrini di concentrare al proprio interno sostanze radioattive che raggiungono quindi le cellule malate, risparmiando quelle sane.

Un esempio è la terapia con 177Lu‑DOTATATE, che si lega ai recettori della somatostatina espressi dalle cellule tumorali per veicolare radionuclidi terapeutici. La PRRT si è dimostrata efficace nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumori neuroendocrini metastatizzati recettore‑positivi. Un altro esempio è la terapia con iodio-131-MIBG: la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) è una sostanza che viene assorbita dalle cellule dei carcinoidi e che, una volta legata allo iodio radioattivo, porta all'interno della cellula malata anche la radioattività capace di eliminarla.

Nella chemioterapia sistemica, che raggiunge tutto l’organismo e non solo l’organo colpito dal tumore, si utilizza in genere una combinazione di diversi farmaci chemioterapici (polichemioterapia). Ai chemioterapici classici si aggiungono trattamenti basati su analoghi della somatostatina. L’utilizzo dell’interferone alfa si è ridotto drasticamente, mentre anche in Italia sono state approvate contro i tumori neuroendocrini di origine gastro-entero-pancreatica e polmonare nuove molecole per trattamenti mirati come everolimus e sunitinib.

Trattandosi di neoplasie rare, è fondamentale rivolgersi a un centro altamente specializzato, con casistica ed esperienza adeguate a definire una strategia terapeutica precisa con un approccio medico multidisciplinare. Al momento, la Società europea per i tumori neuroendocrini (ENETS) ha accreditato 8 centri di eccellenza italiani per la diagnosi, il trattamento e il follow-up di questi pazienti: 4 sono a Milano (Istituto nazionale tumori, Istituto europeo di oncologia, Istituto clinico Humanitas, Ospedale San Raffaele), uno a Verona (Azienda ospedaliera universitaria integrata Verona), 2 a Roma (Policlinico Gemelli e Ospedale Sant'Andrea) e uno a Napoli (Azienda ospedaliera universitaria Federico II). L’elenco aggiornato e i contatti dei centri di riferimento sono riportati sul sito della società.