Esistono centinaia di tipi diversi di cancro e migliaia di molecole e meccanismi noti che permettono di descrivere, riconoscere, diagnosticare e almeno in parte curare ciascuno di essi.
Tutte le forme di cancro, per quanto diverse tra loro, hanno delle caratteristiche comuni. Si tratta di proprietà biologiche che vengono acquisite dalle cellule durante lo sviluppo del tumore, un processo che può durare anche molti decenni. L’ordine e il modo in cui si presentano queste caratteristiche possono variare, anche per lo stesso tipo di cancro, in ogni paziente.
A 26 anni dalla prima elaborazione, lo schema degli hallmarks continua a evolvere, e la sua stessa storia racconta quanto la ricerca sul cancro abbia accelerato negli ultimi anni. Gli hallmarks of cancer sono stati proposti per la prima volta nel 2000, in una ormai celeberrima pubblicazione sulla rivista Cell, da 2 ricercatori americani, Douglas Hanahan e Robert Weinberg. La loro idea era contribuire a identificare le caratteristiche biologiche comuni a tutti i tipi di cancro e inizialmente, nella vasta letteratura della ricerca oncologica, ne avevano individuate 6: la persistenza dei segnali proliferativi, l'inattivazione dei geni soppressori della crescita, la resistenza alla morte cellulare programmata (apoptosi), l'instaurazione dell'immortalità replicativa, l'induzione della vascolarizzazione dei tumori e l'attivazione dell'invasione e delle metastasi. In un aggiornamento del 2011 gli autori avevano aggiunto altri due hallmarks, la deregolazione del metabolismo cellulare e la capacità dei tumori di sfuggire ai controlli del sistema immunitario, e avevano inoltre inserito due fattori abilitanti: l’instabilità del patrimonio genetico e l’infiammazione. Nel 2022 Hanahan, questa volta unico autore, aveva incluso un ulteriore hallmark, la plasticità fenotipica, e 3 caratteristiche abilitanti: la riprogrammazione epigenetica non mutazionale, i microbiomi polimorfici e la senescenza cellulare.
A luglio 2026 è stata infine pubblicata su Cell, sempre da Hanahan, un’ampia revisione della ricerca dal titolo Hallmarks of cancer - Then and now, and beyond. Questa volta l’enfasi non è stata tanto sull’aggiungere nuove caratteristiche alla già corposa lista, ma sul procedere a una profonda riorganizzazione e risistemazione delle conoscenze accumulate nei precedenti 26 anni di studi. Hanahan ha così elaborato e distinto 4 “dimensioni” concettuali, interconnesse tra loro:
Le prospettive aperte oggi sono dunque molteplici e in quest’ultima elaborazione ne abbiamo colte in particolare 2 che sembrano particolarmente interessanti e promettenti per lo sviluppo delle ricerche. La prima riguarda la possibilità di "fotografare" con sempre maggiore precisione, tumore per tumore e persino cellula per cellula, quali di queste caratteristiche siano effettivamente rilevanti. Tecnologie come il sequenziamento, la profilazione spaziale dei tessuti e, in prospettiva, la biopsia liquida e l'imaging non invasivo, potrebbero un giorno permettere di seguire l'evoluzione di un tumore nel tempo senza dover ricorrere a biopsie ripetute. La seconda riguarda le terapie: se ogni hallmark rappresenta una vulnerabilità del tumore, colpirne più di uno contemporaneamente potrebbe rendere più difficile per le cellule tumorali sviluppare resistenze, proprio perché più meccanismi indipendenti dovrebbero riuscire a sfuggire contemporaneamente agli effetti dei trattamenti.
Le prime 4 caratteristiche distintive riguardano la capacità delle cellule tumorali di proliferare in modo cronico e incontrollato. Le altre riflettono invece barriere fisiologiche che il tumore impara ad aggirare, permettendo la propria progressione fino a stadi più avanzati che possono portare a una prognosi negativa.
Le cellule tumorali si moltiplicano molto più velocemente rispetto a quelle sane, senza seguire le normali regole che ne controllano la proliferazione. Questa proprietà è dovuta anche agli oncogeni, forme mutate di qualche centinaio di geni che regolano la crescita cellulare e che, una volta alterate, stimolano la proliferazione delle cellule tumorali. A causa di queste mutazioni nel DNA, le proteine alterate da essi prodotte possono conferire a una cellula la capacità di replicarsi anche in assenza di stimoli specifici, oppure ignorando i segnali inibitori.
Alcuni oncogeni contengono le istruzioni per un ampio gruppo di proteine note come fattori di crescita, in grado di stimolare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Per svolgere la propria funzione, i fattori di crescita si legano in genere a un recettore sulla superficie della cellula. Nel cancro, mutazioni del DNA possono fare in modo che l’interazione tra un fattore di crescita e il proprio recettore risulti alterata. Uno dei più noti e importanti oncogeni è KRAS, che se è mutato stimola la proliferazione incontrollata delle cellule. KRAS è alterato in circa il 30% dei tumori diagnosticati, tra cui l'adenocarcinoma pancreatico (90%), il cancro del colon-retto (50%) e l'adenocarcinoma polmonare (35%).
L'importanza dei fattori di crescita e dei loro recettori nello sviluppo del cancro ha portato i ricercatori a selezionarli come bersagli specifici di terapie mirate. Farmaci di questo tipo sono in uso nel trattamento di molti tumori, tra cui quello della mammella, del polmone e di alcuni tipi di leucemie. Attualmente i ricercatori stanno cercando di identificare in modo sempre più preciso i segnali e i meccanismi che stimolano la crescita incontrollata delle cellule, in modo da riconoscere nuovi bersagli terapeutici.
La seconda caratteristica distintiva dei tumori è, in un certo senso, complementare alla prima. Nel corpo non solo umano, la crescita delle cellule non è mai lasciata al caso: durante lo sviluppo e nel corso di tutta la vita, la proliferazione cellulare è tenuta sotto controllo non solo da segnali che la attivano quando serve, ma anche da veri e propri sistemi di sicurezza che la inattivano. Questi sistemi funzionano come freni molecolari, capaci di bloccare la divisione cellulare quando non è necessaria o quando qualcosa non va.
Esistono almeno 2 tipi di meccanismi di freno. Alcuni agiscono dall'interno della cellula stessa, altri invece possono provenire dall'esterno, per esempio sotto forma di segnali inviati alle cellule dai tessuti circostanti. Nei tumori questi freni vengono in vario modo inattivati o indeboliti, permettendo alle cellule di moltiplicarsi senza controllo.
I geni oncosoppressori codificano per proteine che agiscono inibendo e riducendo la proliferazione cellulare e il loro ruolo è molto importante per prevenire una crescita incontrollata delle cellule, evitando che diventino cancerose. Le loro funzioni principali sono l’inibizione di altri geni necessari all’avanzamento del ciclo cellulare, l’interruzione di quest’ultimo in caso di danni al DNA, l’avvio dell’apoptosi (la morte cellulare programmata) e, infine, evitare la formazione di metastasi.
Al momento i ricercatori hanno individuato almeno 143 geni che risultano mutati o inattivati nei tumori umani, e la cui funzione di freno alla proliferazione è confermata anche dai risultati di esperimenti con cellule tumorali in coltura e animali di laboratorio. I più noti oncosoppressori sono BRCA1 e BRCA2 che, quando sono mutati, possono aumentare il rischio di sviluppare i tumori del seno e dell’ovaio, ma anche quelli della prostata, del pancreas e dello stomaco. Altri noti geni oncosoppressori sono APC (Adenomatous Polyposis Coli), che quando è alterato può contribuire allo sviluppo del cancro al colon, e RB, che può favorire, sempre se mutato, il retinoblastoma. Un altro oncosoppressore molto conosciuto è p53: quando sono presenti danni al DNA, la proteina codificata da questo gene ha numerose funzioni che inibiscono il cancro. Può agire da fattore di trascrizione per l’attivazione dei meccanismi di riparazione del DNA oppure, se il danno è troppo grave, può indirizzare la cellula all'apoptosi. Le mutazioni che coinvolgono p53 sono fra le più comuni nel cancro: si stima che riguardino circa il 40% di tutti i tumori analizzati mediante sequenziamento dell’intero genoma.
Non è semplice trovare terapie efficaci per i pazienti che hanno un gene oncosoppressore compromesso o mancante, poiché bisognerebbe ripristinarne l’attività, continuando a reintrodurre una copia integra di tale gene in tutte le cellule, senza fare allo stesso tempo danni collaterali. È ciò che i ricercatori stanno cercando di fare da tempo, soprattutto con la cosiddetta terapia genica. Al momento gli esperimenti di laboratorio hanno dato risultati incoraggianti, da confermare però in ulteriori sperimentazioni precliniche ed eventualmente cliniche.
Un’altra possibilità è cercare di agire sui geni che impediscono il funzionamento degli oncosoppressori. Alcune molecole implicate nella regolazione del DNA si sono rivelate promettenti da questo punto di vista e sono in fase avanzata di sperimentazione.
Le cellule sane di molti tessuti vanno regolarmente incontro ad apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata, un modo per l’organismo di evitare un invecchiamento precoce e un pericoloso accumulo di cellule con difetti e mutazioni. Le cellule tumorali possono però sfuggire a questo meccanismo, portando il tumore a continuare a proliferare in maniera incontrollata.
Le cellule tumorali, sfuggendo all’apoptosi, sono spesso in grado di riprodursi praticamente all’infinito. Oltre all’apoptosi, i ricercatori hanno negli ultimi anni descritto altri meccanismi di morte cellulare programmata, come necroptosi, ferroptosi, piroptosi e alcune forme di autofagia e mitofagia, a cui le cellule tumorali devono analogamente sfuggire in modo da sopravvivere. Esiste, inoltre, la possibilità di morte cellulare per lisi, ossia per una rottura della membrana plasmatica che porta alla fuoriuscita del materiale interno della cellula. Questa evenienza, apparentemente non programmata, è anche detta necrosi.
I ricercatori che lavorano in questo campo stanno tentando di sviluppare terapie che riattivino i meccanismi di apoptosi alterati o inattivi nelle cellule cancerose, spingendole a morire. Il venetoclax è il primo farmaco di questo tipo a essere stato autorizzato in Europa contro la leucemia linfatica cronica e la leucemia mieloide acuta ed è inoltre in fase di studio per altre forme tumorali. Attualmente è in fase di studio una strategia terapeutica in cui si prevede di combinare il venetoclax con farmaci epigenetici, per colpire contemporaneamente 2 meccanismi diversi con cui le cellule leucemiche sfuggono alla morte cellulare.
Alcuni tipi di cellule del nostro organismo, quando invecchiano, muoiono e vengono sostituite da nuove cellule fresche. Tra gli elementi cellulari che hanno un ruolo chiave nell’invecchiamento della cellula vi sono i telomeri, ovvero le estremità protettive dei cromosomi.
Nelle cellule sane i telomeri si accorciano a ogni replicazione cellulare e quando diventano troppo corti, la cellula va incontro a senescenza o muore. Ciò significa che le cellule si possono replicare solo un determinato numero di volte. L'accorciamento dei telomeri nelle cellule sane può avvenire perché un enzima che permette di mantenerne intatta la lunghezza, detto telomerasi, è inattivo. Nelle cellule cancerose la telomerasi può invece essere riattivata: le mutazioni che ne aumentano l’espressione riguardano in media il 15% circa dei tumori, con punte che possono raggiungere l’80% circa nel glioblastoma e nel cancro della vescica. In alcune forme di tumore, come i sarcomi e alcuni tumori cerebrali, le cellule non riattivano la telomerasi, ma allungano comunque i propri telomeri con un meccanismo alternativo, detto ALT. In entrambi i casi i telomeri non si accorciano nel tempo e la cellula non segnala, dunque, il proprio invecchiamento. Questa caratteristica, insieme alla resistenza all’apoptosi, la rende in sostanza immortale.
L'inattivazione della telomerasi nelle cellule cancerose, pur non essendo sufficiente da sola a contrastare la malattia, è una buona strategia per renderle nuovamente mortali. Diversi inibitori della telomerasi sono stati sperimentati con discreti risultati contro diversi tipi di tumore, da quello ovarico fino ad alcune neoplasie ematologiche. Con risultati per ora promettenti sono, invece, in corso studi su terapie in grado di riattivare le telomerasi, che sfruttano la precisione della tecnologia CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), un innovativo metodo di editing genetico che permette di tagliare, modificare o aggiungere una specifica sequenza di DNA in modo preciso. Non esistono invece ancora farmaci in grado di colpire il meccanismo ALT, ma diversi gruppi di ricerca stanno lavorando per identificarne alcuni.
Per crescere in modo incontrollato, il tumore ha bisogno di rifornirsi di sostanze nutritive e ossigeno. Per questo motivo induce la formazione dei propri vasi sanguigni, attraverso un processo che prende il nome di angiogenesi e che ha anche un ruolo fisiologico nei tessuti sani. Negli ultimi anni sono stati prodotti diversi farmaci che agiscono su questo meccanismo, prevenendo o rallentando la crescita del tumore: si tratta dei cosiddetti inibitori dell'angiogenesi. Attualmente esistono diversi inibitori dell’angiogenesi approvati, di cui uno dei più noti è il bevacizumab, un anticorpo monoclonale usato per il trattamento del cancro del colon-retto, del polmone, del rene e di altri tumori solidi.
Le cellule tumorali producono, tra le altre cose, un fattore di crescita, il VEGF-A, che stimola la formazione dei vasi sanguigni. Senza questa proteina i vasi sanguigni non riuscirebbero a svilupparsi e il tumore non riceverebbe abbastanza nutrimento, né ossigeno. Il farmaco bevacizumab blocca l'azione di VEGF-A, contribuendo così a tenere a bada la malattia, senza però eliminare il tumore. Anche per questo motivo gli inibitori dell'angiogenesi sono utilizzati in combinazione con altre terapie. Oltre a formare nuovi vasi, alcuni tumori possono anche “occupare” vasi sanguigni sani già esistenti nei tessuti circostanti. Il fenomeno, detto di co-opzione vascolare, permette al tumore di procurarsi ossigeno e nutrienti anche quando l’angiogenesi viene bloccata da specifici farmaci.
Bevacizumab è solo uno dei possibili inibitori dell’angiogenesi, che è un processo complesso e attivo anche nei tessuti sani. Sono allo studio anche altri meccanismi che possono essere modificati per impedire la comparsa di nuovi vasi sanguigni, evitando tuttavia tossicità al resto dell’organismo. Per esempio, potrebbe essere possibile bloccare i geni che permettono alle cellule endoteliali, quelle che rivestono la parete dei vasi, di dividersi e moltiplicarsi, ma ciò andrebbe a discapito di tutti i tessuti venosi e arteriosi. Ultimamente si sta anche studiando l’effetto dei farmaci anti-angiogenici in combinazione all’immunoterapia per potenziarne l’efficacia e contrastare i fenomeni di resistenza ai trattamenti. La combinazione tra bevacizumab e alcuni inibitori dei checkpoint immunitari, che riattivano le difese contro i tumori, ha già ottenuto l’approvazione per alcune forme di tumori del rene, del polmone, del fegato e dell’endometrio.
Il metabolismo è quel complesso di reazioni chimiche che trasforma i nutrienti in energia e in molecole necessarie alla vita cellulare, tra cui zuccheri, proteine, grassi e acidi nucleici. La cellula cancerosa ha caratteristiche metaboliche diverse e più complesse rispetto a quelle della cellula sana. Per esempio, sfrutta la glicolisi aerobica, un insieme di reazioni che permettono la trasformazione del glucosio utilizzando ossigeno. Questa caratteristica dei tumori fu osservata già nella prima metà del Novecento da un medico e scienziato tedesco, Otto Warburg, che per la scoperta ha meritato il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1931. Ancora oggi questo tipo di metabolismo, tipico delle cellule tumorali, è chiamato effetto Warburg.
Il glucosio è uno degli zuccheri più comuni nell’alimentazione e il processo con cui questa molecola viene scomposta per ricavarne energia è detta glicolisi. Le cellule cancerose ricorrono a questo processo molto più intensamente rispetto alle cellule sane. Normalmente la glicolisi avviene in assenza di ossigeno, mentre nelle cellule tumorali si verifica anche quando l'ossigeno è disponibile.
Le ragioni di questo comportamento non sono ancora del tutto chiare. Un'ipotesi è che favorisca la diffusione dei nutrienti necessari alla cellula. Paradossalmente, sfruttando la glicolisi aerobica le cellule tumorali ottengono una minore quantità di energia rispetto a quanta ne ricaverebbero da altri processi metabolici. In compenso, però, producono più molecole di base, utili a costruire DNA e proteine, un vantaggio non da poco per cellule che continuano a dividersi e proliferare rapidamente. Inoltre, le cellule tumorali sono anche in grado di utilizzare come "carburante" sostanze diverse dal glucosio, come il lattato e alcuni amminoacidi spesso prelevati proprio dalle cellule sane che popolano il tessuto circostante al tumore.
La glicolisi aerobica è necessaria alla sopravvivenza tanto delle cellule cancerose quanto di quelle sane, ma è lungi dall’essere l'unica alterazione metabolica osservata nelle cellule tumorali. Diverse altre vie metaboliche vengono infatti riprogrammate in modo da sostenere le esigenze specifiche della crescita e della sopravvivenza del tumore. Sebbene al momento non esistano farmaci in grado di colpire questo particolare aspetto del cancro senza danneggiare gravemente anche le cellule sane, i ricercatori stanno studiando le vie metaboliche presenti nelle cellule cancerose.
Il nostro sistema immunitario in condizioni normali è in grado di riconoscere ed eliminare le cellule anomale, tra cui quelle con mutazioni dannose e quelle che possono dare origine a tumori. Ciò accade innumerevoli volte, dato che produciamo continuamente cellule con alterazioni anche genetiche, che vengono eliminate prima di dare origine a una malattia. Tuttavia, le cellule tumorali a volte sfuggono a questo controllo.
In quasi tutti i tessuti tumorali sono presenti linfociti (anche detti globuli bianchi) e altre cellule del sistema immunitario che, insieme a diversi meccanismi di segnalazione, proteggono l’organismo da infezioni e cellule danneggiate. Nel cancro, tuttavia, diverse componenti delle difese possono agire come “poliziotti corrotti” che favoriscono la malattia. In particolare, i macrofagi, un tipo di cellule del sistema immunitario innato, possono aiutare il cancro a crescere e a diffondersi, con diversi meccanismi. Possono agevolare la formazione di vasi sanguigni che portano nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali, inibire l’azione di difesa dei linfociti T e produrre sostanze infiammatorie che contribuiscono a creare un ambiente favorevole allo sviluppo del cancro.
Dalla ricerca sono di recente emersi diversi farmaci e trattamenti che sfruttano e potenziano le capacità del sistema immunitario contro il cancro. Le immunoterapie, per esempio, ossia i già citati inibitori dei checkpoint immunitari, agiscono causando nelle cellule cancerose una morte detta immunogenica, dal momento che le rendono riconoscibili ed eliminabili da parte del sistema immunitario stesso. Più precisamente questi farmaci rimuovono alcuni segnali di blocco che limitano l’attività dei linfociti T, riattivando la risposta immune contro il tumore. Vi sono poi altri trattamenti a base di anticorpi monoclonali, mirati a specifici recettori e a volte coniugati ad altri farmaci, e terapie a base di cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells). Alcuni di questi sono già in clinica e altri ancora in sperimentazione. Le terapie a base di cellule CAR-T prevedono il prelievo dei linfociti T di un paziente: queste cellule sono poi modificate geneticamente in laboratorio e successivamente reinfuse nell'organismo affinché riconoscano e attacchino in modo specifico le cellule tumorali. Questo tipo di terapia cellulare ha già dimostrato un’elevata efficacia contro alcuni tumori del sangue, e sono in fase di studio anche per il trattamento di tumori solidi.
Un ulteriore ambito di ricerca è rappresentato dai vaccini terapeutici contro il cancro, tra cui vaccini tradizionali e a mRNA. Si tratta di preparati diversi dai vaccini preventivi contro le infezioni, alcuni dei quali – contro l’epatite B e il papilloma virus – possono prevenire il cancro indotto dai relativi agenti infettivi. I vaccini terapeutici sono invece pensati per contrastare una malattia già in atto. Si tratta infatti di strumenti di cura che, grazie a frammenti di tessuto prelevati dai pazienti stessi, possono stimolare il sistema immunitario a contrastare il tumore. Se sono sviluppati a base di mRNA, anziché contenere antigeni sotto forma di frammenti proteici del tumore, veicolano le informazioni genetiche necessarie all’organismo per produrre autonomamente tali antigeni o neoantigeni specifici del tumore di ciascun paziente. Diversi tipi di vaccini antitumorali terapeutici, tradizionali e a mRNA, sono attualmente in fase di sviluppo clinico avanzato e potrebbero rappresentare una delle frontiere più avanzate della medicina oncologica di precisione.
Vi sono poi strategie terapeutiche innovative in sperimentazione che hanno l’obiettivo di influire sulle attività del sistema immunitario nel microambiente tumorale. L’azione potrebbe essere sia sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, sia sui meccanismi che ne inibiscono l’attività antitumorale. Un’altra linea di ricerca promettente combina più farmaci diversi, ciascuno mirato a un hallmark differente. Per esempio, si possono associare gli inibitori dei checkpoint immunitari a farmaci che agiscono sui vasi sanguigni del tumore, con l’obiettivo di ridurre così le probabilità che il tumore sviluppi resistenze a tutti i trattamenti combinati.
La capacità delle cellule tumorali di invadere altri organi o tessuti diversi dalla sede di origine, formando metastasi, rappresenta una delle principali cause di mortalità per cancro. Secondo i risultati di molti studi, tra l’80% e il 90% delle morti per tumore è causata dalle metastasi. Un’ulteriore conferma proviene da una recente analisi condotta negli Stati Uniti, da ricercatori della Western Reserve University School of Medicine di Cleveland, in Ohio, su oltre un milione di pazienti con tumore metastatico. Circa l’82,6% dei decessi registrati in questa popolazione era attribuibile alla progressione della malattia metastatica.
Dalla sede di origine del cancro primario, le cellule tumorali possono migrare sfruttando soprattutto il circolo sanguigno e il sistema linfatico, riuscendo così a raggiungere e colonizzare organi anche distanti. La formazione di metastasi è un processo lungo, complicato e conosciuto solo in parte nei dettagli. Le cellule metastatiche accumulano differenze rispetto a quelle del tumore primario e spesso sono più aggressive e resistenti ai farmaci. Allo sviluppo delle metastasi concorrono poi diversi altri fattori, fra cui la formazione di nuovi vasi sanguigni che permettono alla nuova massa tumorale di crescere, oltre ai macrofagi, le cellule “corrotte” del sistema immunitario, che promuovono il distacco delle cellule metastatiche dal tumore primario e preparano negli organi e nei tessuti distanti un microambiente infiammatorio adatto ad accoglierle. Inoltre, una varietà di meccanismi non genetici è alla base del percorso metastatico, tra cui la plasticità fenotipica, la plasticità metabolica e la stimolazione da parte del microambiente.
Spesso le metastasi sono disseminate in diversi punti del corpo e non possono essere asportate chirurgicamente. Inoltre, in molti casi possono resistere alle terapie e, quando sono localizzate in organi come il cervello, non sono facilmente raggiungibili dai farmaci che faticano ad attraversare la barriera ematoencefalica.
Al momento sono in fase di studio farmaci che impediscano alle cellule tumorali di creare dei varchi nelle pareti dei vasi sanguigni. Tali varchi sono infatti essenziali alle cellule tumorali stesse per entrare in circolo e raggiungere altri organi. Altre ricerche sono invece indirizzate contro l’angiogenesi, ossia il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni, in modo che il cancro, anche metastatico, non riesca a nutrirsi e crescere. Alcuni studi, invece, sono focalizzati sul microambiente tumorale, l’insieme di cellule, molecole, vasi sanguigni, tessuti e altre strutture che circondano il tumore e ne favoriscono la crescita e la disseminazione. Vi sono poi studi in cui i ricercatori cercano di influire sulle cellule del sistema immunitario affinché impediscano lo sviluppo di metastasi. In altri studi si sta analizzando il ruolo del sistema immunitario e la sua capacità di eliminare le cellule a maggiore potenziale di malignità, ovvero di disseminazione, dai tumori. Un aspetto correlato riguarda l’identificazione di marcatori che possano permettere di identificare tumori capaci di disseminare una malattia metastatica da tumori che invece restano “in situ” e che possono quindi essere curati con la chirurgia o con trattamenti meno aggressivi, risparmiando ai pazienti gli effetti collaterali delle terapie oncologiche.
Durante lo sviluppo e la formazione degli organi, le cellule vanno incontro alla cosiddetta differenziazione, ovvero si specializzano assumendo forme e funzioni tipiche del tessuto maturo cui appartengono. Una volta differenziate, le cellule possono perdere la capacità di crescere e proliferare. Le cellule tumorali possono invece sfuggire alla differenziazione o evitarla del tutto, attraverso i meccanismi della plasticità fenotipica che favorisce la progressione della malattia. Proprio per l’importanza di questo meccanismo, dal 2022 la plasticità fenotipica è stata inserita tra gli hallmark del cancro.
La plasticità fenotipica può produrre diversi effetti. La cosiddetta “dedifferenziazione” induce una regressione dall’ultimo stadio di differenziazione a uno precedente, in cui le cellule erano meno specializzate. La “transdifferenziazione” avviene invece quando le cellule si specializzano in modo diverso da quello del tessuto di origine. Uno degli esempi più studiati è la cosiddetta transizione epitelio-mesenchimale, in cui cellule tumorali di origine epiteliale acquisiscono caratteristiche tipiche delle cellule del tessuto connettivo, diventando più mobili e invasive.
Dalla ricerca sono emersi negli ultimi decenni alcuni farmaci oggi approvati e in uso che stimolano la differenziazione delle cellule tumorali, tra cui i modulatori dell’acido retinoico e altri composti a base di arsenico, contro alcuni tumori ematologici. Inoltre, in studi ancora molto preliminari, alcuni ricercatori stanno analizzando i regolatori molecolari della plasticità cellulare, con l’obiettivo di identificare farmaci che possano inibire tale processo.
Oltre ai 9 hallmarks, esiste un secondo gruppo di 5 proprietà che ne facilitano l’acquisizione e sono dunque altrettanto importanti. Esse sono, in particolare, l’instabilità genomica, la riprogrammazione epigenetica, l’infiammazione cronica, il microbioma polimorfico e l’innervazione.
La cellula cancerosa può acquisire ulteriori mutazioni e diventare instabile e aggressiva anche a causa della cosiddetta instabilità del genoma. In tale condizione i cromosomi possono aumentare o diminuire di numero, scambiarsi pezzi di DNA e perdere frammenti. Le mutazioni che ne derivano possono essere irrilevanti e possono permettere al cancro di diventare più resistente e difficile da curare.
La cellula può accumulare errori attraverso diversi meccanismi. La replicazione del DNA a volte introduce errori casuali nel genoma delle cellule figlie, mentre in altri casi le mutazioni cellulari possono essere causate da fattori ambientali. Tra questi vi sono in particolare le radiazioni ionizzanti, compresi i raggi UV della radiazione solare, e il fumo di sigaretta. In condizioni normali la cellula riesce a limitare la formazione di mutazioni grazie a sistemi che controllano la stabilità del genoma. La maggior parte dei danni possono essere, se non evitati, riparati, ma, quando questo non è possibile, la cellula può andare incontro a morte cellulare programmata (apoptosi). Se però una cellula precancerosa persiste, può continuare ad accumulare mutazioni e generare numerose cellule figlie, che a loro volta possono diventare sempre più resistenti ai farmaci e sempre più adattate al proprio microambiente, dando origine a un ciclo di proliferazione incontrollata.
Alcuni farmaci attualmente in fase di sperimentazione potrebbero limitare l’instabilità genomica, oppure uccidere le cellule danneggiate, agendo, per esempio, sulle proteine coinvolte nella riparazione dei danni al DNA. Sebbene l’instabilità genomica possa rappresentare un vantaggio selettivo per il cancro, è anche un possibile bersaglio dal punto di vista immunologico. L’accumulo di mutazioni può infatti rendere le cellule tumorali più riconoscibili da parte del sistema immunitario. Si tratta, infatti, di una funzione fisiologica delle difese dell’organismo che viene sfruttata dagli approcci di immunoterapia, basatisul potenziamento della risposta immunitaria contro il tumore.
Sempre più evidenze scientifiche attestano la capacità dei fenomeni cosiddetti epigenetici di indurre numerosi altri hallmarks. In condizioni fisiologiche i meccanismi epigenetici regolano la possibilità, per altre molecole, di accedere al materiale genetico, senza per questo modificare la sequenza di basi del DNA. Ciò può bloccare o, viceversa, permettere l’espressione di un gene, contribuendo alla sua regolazione. Modifiche epigenetiche avvengono continuamente in condizioni fisiologiche, anche in risposta a stimoli esterni e interni alle cellule. Le alterazioni epigenetiche, modificando patologicamente questi delicati sistemi di controllo, sono associate a molti tipi di tumori maligni, oltre a fenomeni di resistenza alle terapie.
Alterazioni epigenetiche possono avvenire in alcune circostanze, come con l’avanzare dell’età o durante lo sviluppo di un tumore. Per esempio, nel caso del cancro alla mammella, la mancanza di ossigeno nell’ambiente circostante al tumore può indurre la formazione di cambiamenti epigenetici nelle cellule tumorali, che a loro volta possono aumentare l’aggressività del tumore.
Negli ultimi anni l’associazione rilevata tra anomalie epigenetiche e la farmacoresistenza ha stimolato i ricercatori a cercare di sviluppare approcci mirati a colpire i fattori epigenetici coinvolti nel cancro. Si sta per esempio tentando di bloccare l’insorgenza di specifiche alterazioni epigenetiche che favoriscono la proliferazione tumorale. Le ricerche su alcuni inibitori epigenetici sono state per ora sperimentate in cellule in coltura e in animali di laboratorio. Tra questi vi è il regolatore PAD4 che, quando è bloccato nelle cellule tumorali, smette di indurne la proliferazione. Una sfida considerevole deriva dalla complessità, eterogeneità, variabilità e instabilità dei fattori epigenetici nei tumori, il che rende difficile individuare i fattori chiave. Tuttavia, i progressi delle tecnologie cosiddette “omiche”, che permettono di analizzare insieme grandi quantità di dati, stanno contribuendo a una migliore comprensione della complessa rete di interazioni epigenetiche che contribuiscono alla progressione del cancro e alle resistenze ai farmaci.
L’infiammazione favorisce il cancro in molti modi diversi. Alcune forme di infiammazione cronica stimolano di per sé l’insorgenza dei tumori. E una volta che un tumore si è formato, le cellule cancerose creano attorno a sé un microambiente infiammatorio che favorisce ulteriormente la crescita del cancro. Malattie infiammatorie, come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, favoriscono l’insorgenza dei tumori intestinali. L’infiammazione può contribuire anche a creare le condizioni per lo sviluppo di un cancro quando l’origine è infettiva: è il caso dell’epatite cronica che, provocando un ambiente infiammato nel fegato, può stimolare lo sviluppo di un cancro in tale organo.
Nel complesso i dati finora raccolti hanno dimostrato in modo inequivocabile che l'infiammazione che favorisce la crescita dei tumori è un elemento determinante in tutti i tipi di cancro. L’infiammazione può essere innescata da meccanismi diversi, che cambiano a seconda di vari fattori: il tipo di cellula e dunque di tessuto da cui il tumore ha avuto origine, la fase di sviluppo del tumore (se si tratta di una fase iniziale o se sono già presenti metastasi), il comportamento delle cellule di supporto che popolano l'ambiente circostante al tumore, l'insieme specifico di alterazioni genetiche ed epigenetiche presenti nelle cellule tumorali, e i tipi di danni subiti dal genoma e da altre componenti della cellula stessa.
Dunque, se l’infiammazione di alcuni tessuti crea un ambiente favorevole per l’insorgenza del cancro, come avviene nell’intestino, è anche il cancro stesso a indurre attorno a sé un microambiente infiammatorio favorevole alla proliferazione.
Durante un’infiammazione le cellule, soprattutto del sistema immunitario, rilasciano citochine, ossia molecole che segnalano un’emergenza e la necessità di rinforzi o, viceversa, il bisogno di fermare un’infiammazione non più necessaria. Tuttavia, questi meccanismi nei tumori sono alterati, a volte dal tumore stesso. Anche per questo alcune delle citochine più conosciute, tra cui TNF-α e IL-6, sono in grado di stimolare la proliferazione, la resistenza all’apoptosi e la disseminazione delle cellule tumorali. È stato inoltre dimostrato che alcune sostanze rilasciate durante l’infiammazione sono in grado di ridurre i livelli di p53, un importante oncosoppressore.
Il trattamento con farmaci antinfiammatori può ridurre l’infiammazione e con essa la formazione o la crescita di alcuni tipi di tumore. Da qualche decennio è stato, per esempio, osservato che, tra chi assume l’acido acetilsalicilico a basse dosi, la cosiddetta cardioaspirina, quale terapia cardiovascolare, vi sono minori casi di tumori intestinali. Ciò ha portato allo studio di farmaci antinfiammatori non steroidei, tra cui gli inibitori della ciclossigenasi 2, al fine di limitare, per esempio, gli effetti pro-infiammatori e pro-tumorali di malattie come la poliposi adenomatosa familiare, una patologia ereditaria che predispone all’insorgenza del tumore del colon-retto. Tuttavia, negli ampi studi clinici su tali farmaci si sono osservati gravi effetti collaterali, come emorragie e altri effetti cardiovascolari acuti, per cui uno dei farmaci è stato ritirato e l’uso di altri è stato limitato e non è indicato a scopo preventivo.
Nelle parti del corpo che sono a maggiore contatto con l’esterno, come per esempio la pelle, le mucose del naso, della bocca, della gola e dei polmoni, gli apparati gastrointestinale e genitale, si trova il cosiddetto microbiota, ovvero l’insieme di microrganismi ospiti, costituiti da batteri, virus, funghi e protozoi. Si tratta di un delicato e complesso ecosistema, dove alcune popolazioni di microrganismi possono avere una funzione protettiva, mentre altre deleteria. In condizioni normali tra loro persiste un equilibrio che non compromette la salute e, anzi, la protegge, dato che i microrganismi sono coinvolti in numerosi processi fisiologici essenziali, tra cui la difesa da agenti esterni, la digestione, la produzione di sostanze utili e molto altro. Il microbiota è oggi molto studiato anche per il possibile contributo a malattie anche tumorali, quando esso è alterato o squilibrato. Inoltre, in alcune condizioni, tra cui la presenza di un tumore, l’equilibrio del microbiota può rompersi e alcune popolazioni microbiche possono prevalere sulle altre, influire sulla risposta ai farmaci e modificare la progressione del cancro. Negli studi su microbiota e cancro si analizza, tra le altre cose, il cosiddetto microbioma, ossia il patrimonio genetico complessivo dei microrganismi ospiti. Recenti evidenze scientifiche hanno mostrato che variazioni genetiche nel microbioma, anche dette polimorfismi, possono contribuire all’acquisizione di diversi hallmarks tumorali.
Il ruolo salutare o dannoso del microbiota può dipendere, tra le altre cose, dalle popolazioni di microrganismi presenti, dalle dinamiche relazioni tra loro e il resto dell’organismo e dalle sostanze che i microbi producono, assorbono, metabolizzano. Per esempio, nel caso del cancro al colon-retto alcune variazioni genetiche di specifici batteri, tra cui Enterococcus, inducono un’attivazione eccessiva del sistema immunitario, mentre altri promuovono alterazioni epigenetiche, regolano il metabolismo e i cicli di crescita cellulari. Altri ancora possono trovarsi all’interno di tumori solidi, per esempio nel cancro dell’ovaio e del pancreas, influendo sulla risposta immunitaria e sulla sopravvivenza tumorale.
In esperimenti svolti prevalentemente con animali di laboratorio si sono confrontate situazioni nella norma con altre di animali trattati con antibiotici e nei quali, per questo, il microbiota è stato fortemente modificato, in presenza o assenza alcuni tipi di tumore. L’obiettivo delle ricerche, tutt’ora in corso, è identificare il ruolo di specifiche popolazioni di microrganismi in diversi tipi di cancro, tra cui quelli ematologici e solidi. Altri studi hanno riguardato il cosiddetto trapianto fecale, una procedura che permette di trasferire i microrganismi contenuti nelle feci di un donatore sano all’intestino di un paziente, al fine di ripristinare l’equilibrio del microbiota. La procedura, approvata finora soltanto per la cura di infezioni da Clostridium difficilis refrattarie ai farmaci, potrebbe in futuro aiutare anche pazienti oncologici. A condizione che i dati di sperimentazioni cliniche ne validino, per esempio, l’utilità nel superare la resistenza all’immunoterapia quando questa è favorita da una disbiosi microbica. In futuro i risultati di altri studi sul microbiota potrebbero portare anche altri benefici in oncologia, sia nella cura, sia nella valutazione della prognosi tumorale e nella previsione della risposta alle terapie da parte dei pazienti.
Sappiamo da tempo che i tumori, come del resto tutti i tessuti e gli organi sia in condizioni fisiologiche, sia patologiche, sono attraversati e circondati da fibre nervose. Nel cancro la loro presenza risulta particolarmente elevata ai margini della massa tumorale, come può attestare qualunque patogeno esperto. Fino a poco tempo fa questo aspetto veniva considerato marginale, rispetto ad altri aspetti della biologia del cancro. Studi recenti hanno invece dimostrato che i nervi possono influenzare attivamente la crescita del tumore e la sua diffusione metastatica.
I nervi che raggiungono un tumore e si ramificano al suo interno – siano essi del sistema nervoso autonomo, di tipo sensoriali o altro genere – rilasciano nelle vicinanze delle cellule tumorali sostanze dette neurotrasmettitori. Tali molecole possono stimolare la proliferazione, ridurre la morte cellulare programmata, favorire la formazione di nuovi vasi sanguigni, ostacolare la risposta immunitaria e facilitare l’invasione dei tessuti circostanti. In alcuni tumori, come quelli cerebrali e alcuni casi di cancro del polmone a piccole cellule, i ricercatori hanno osservato la formazione di vere e proprie sinapsi tra i neuroni e le cellule tumorali: si tratta di connessioni molto simili a quelle che collegano tra loro i neuroni all’interno del sistema nervoso. A sua volta un tumore può inviare verso l’esterno segnali che favoriscono la crescita di nuove terminazioni nervose al proprio interno, in un dialogo a doppio senso con il sistema nervoso.
La cosiddetta “neuroscienza del cancro” è un campo di studio relativamente recente, ma in rapida crescita. Ciò è reso possibile da nuove tecniche di imaging e da strumenti genetici e farmacologici sempre più precisi nel manipolare sperimentalmente i circuiti nervosi di animali di laboratorio. I ricercatori stanno, in particolare, cercando di capire in quali tipi di tumore l’innervazione ha un ruolo determinante, con l’obiettivo di sviluppare farmaci capaci di interrompere selettivamente la comunicazione tra nervi e cellule tumorali, senza compromettere le funzioni nervose sane. Non tutti i segnali provenienti dai nervi favoriscono il tumore: in alcuni contesti sembrano avere anche un effetto opposto, e distinguere i due ruoli è oggi una delle sfide principali di questo filone di ricerca.
Un tumore non è soltanto un ammasso di cellule cancerose che si riproducono senza controllo. È di fatto una sorta di organo aberrante, fortemente eterogeneo, che include anche cellule non tumorali, in parte “corrotte” dal cancro stesso e capaci di sostenere la crescita della massa tumorale. Nella revisione degli hallmarks del 2026 a questo insieme di cellule è stato dato un ruolo rilevante e autonomo, grazie anche all’identificazione di 7 tipi particolari.
Nella rielaborazione degli hallmarks e dei fattori abilitanti, fatta da Hanahan nel 2026, le cellule tumorali vengono considerate uno degli elementi chiave che compongono il microambiente tumorale, accanto alle cellule non tumorali coinvolte. Sono una componente fortemente eterogenea, dato che all'interno di un singolo tumore convivono spesso sottopopolazioni di cellule tumorali con caratteristiche non solo genetiche ed epigenetiche diverse, che si sono generate nel corso della progressione della malattia.
Un ruolo particolare, in questo ecosistema, lo hanno le cosiddette cellule staminali tumorali, una sottopopolazione capace di auto-rinnovarsi e di dare origine a nuove cellule tumorali, un po' come fanno le cellule staminali nei tessuti sani. Si tratta di cellule tra le meno riconoscibili da parte del sistema immunitario e tra le più resistenti alle terapie. Anche per queste caratteristiche le cellule staminali tumorali sono considerate responsabili delle cosiddette malattie minime residue e di molti casi di recidiva.
I ricercatori stanno cercando di capire quanto la diversità tra le cellule di uno stesso tumore, la cosiddetta eterogeneità intratumorale, influenzi la risposta alle terapie, dato che un farmaco efficace contro una sottopopolazione di cellule tumorali può lasciarne sopravvivere altre, meno sensibili ai trattamenti. Le nuove tecnologie di analisi a singola cellula permettono oggi di mappare tale diversità con maggiore precisione, aprendo la strada a terapie che tengano conto non di un singolo bersaglio, ma dell'intero ecosistema di cellule tumorali presenti nel cancro di un paziente.
Le cellule endoteliali sono quelle che rivestono l'interno dei vasi sanguigni, mentre i periciti le circondano dall'esterno, contribuendo a stabilizzarle. Insieme costituiscono la rete vascolare che può essere presente anche in un tumore. Nel cancro essa è in parte generata da processi di angiogenesi e in parte è dovuta all'utilizzo di vasi sanguigni già presenti nei tessuti circostanti non tumorali.
Nel tumore i vasi sanguigni non si limitano a trasportare il sangue. Le cellule endoteliali e i periciti comunicano infatti attivamente con le cellule tumorali vicine, rilasciando fattori che ne stimolano la proliferazione e la sopravvivenza. La vascolarizzazione tumorale è inoltre tipicamente più permeabile e disorganizzata rispetto a quella dei tessuti non tumorali. Tale fenomeno da un lato facilita la diffusione delle cellule tumorali nel circolo sanguigno, favorendo la formazione di metastasi, mentre dall'altro ostacola l'ingresso dei linfociti T nel tumore, contribuendo a renderlo meno riconoscibile da parte del sistema immunitario.
Diversi inibitori dell’angiogenesi agiscono proprio bloccando la comunicazione tra cellule tumorali ed endoteliali. Una linea di ricerca più recente punta non tanto a distruggere i vasi sanguigni tumorali, quanto a normalizzarli, rendendoli meno caotici e più simili a quelli sani. In questo modo il sangue circolerebbe meglio all'interno del tumore, favorendo sia l'arrivo dei farmaci sia l'infiltrazione dei linfociti T, con potenziali benefici quando questi farmaci vengono combinati con l'immunoterapia.
I fibroblasti sono le cellule che normalmente producono il tessuto connettivo a sostegno di organi e tessuti. Quando tuttavia vengono reclutati e riprogrammati da un tumore, prendono il nome di fibroblasti associati al cancro (CAF, dall'inglese “cancer-associated fibroblasts”) e diventano una delle componenti più rilevanti del microambiente tumorale.
I CAF possono derivare dai fibroblasti sani già presenti nel tessuto, ma anche da altre cellule, come quelle che rivestono i vasi sanguigni e che possono trasformarsi in fibroblasti. Una volta riprogrammati, i CAF possono assumere caratteristiche diverse: alcuni producono soprattutto le proteine della matrice che circonda le cellule, mentre altri rilasciano molecole infiammatorie. In entrambi i casi possono stimolare la proliferazione delle cellule tumorali, proteggerle dalla morte cellulare programmata, favorire la formazione di nuovi vasi sanguigni e indebolire la risposta immunitaria.
Poiché i CAF non sono un gruppo uniforme di cellule, ma comprendono numerosi sottotipi con funzioni anche opposte tra loro, una delle sfide principali è distinguere quali sottopopolazioni favoriscono il tumore e quali invece lo ostacolano. I ricercatori stanno studiando farmaci capaci di riconvertire i CAF che promuovono la progressione del cancro, verso una funzione più simile a quella dei fibroblasti sani. Inoltre, stanno cercando di bloccarne selettivamente l'attività, senza compromettere il tessuto connettivo sano circostante.
Macrofagi e neutrofili sono 2 tipi di cellule immunitarie che normalmente aiutano l'organismo a difendersi da infezioni e a riparare i tessuti danneggiati. Nel contesto di un tumore, però, possono essere reclutati e rieducati affinché ne sostengano la crescita.
I macrofagi che infiltrano il tumore (tumor-associated macrophages, TAM) e i neutrofili dello stesso tipo (tumor-associated neutrophils, TAN) possono assumere stati funzionali molto diversi tra loro, che vanno dal contrastare il tumore al favorirlo attivamente. Quando prevale la seconda modalità, queste cellule stimolano l’infiammazione, la proliferazione delle cellule tumorali e la formazione di nuovi vasi sanguigni, indeboliscono la risposta dei linfociti T e facilitano l'invasione dei tessuti circostanti e la formazione di metastasi.
Con diverse strategie terapeutiche si punta oggi a rieducare i macrofagi e i neutrofili verso una funzione antitumorale, oppure a impedirne il reclutamento nel tumore fin dall'inizio. Tuttavia, il compito non è semplice poiché tali cellule, avendo una vita relativamente breve, sono continuamente sostituite e rinnovate da nuove cellule prodotte nel midollo osseo. I tentativi di altri ricercatori sono invece diretti a comprendere come interrompere i segnali che il tumore invia al midollo osseo e più in generale al sistema immunitario, per far sì che tali cellule si avvicinino al tumore.
Oltre a macrofagi e neutrofili, quasi tutte le altre cellule del sistema immunitario (cellule dendritiche, le cellule Natural Killer e i linfociti T regolatori) possono trovarsi nel microambiente tumorale e, in alcuni casi, essere riprogrammate a favore del tumore. Si tratta di cellule che, tra le altre cose, in condizioni normali possono aiutare a inattivare una risposta immunitaria una volta che non è più necessaria, evitando che l’infiammazione persista e che l'organismo attacchi i propri stessi tessuti.
Diverse immunoterapie di nuova generazione, in via di sviluppo e sperimentazione, puntano proprio a contrastare questi meccanismi di soppressione, per esempio riducendo il numero o l'attività di particolari linfociti T regolatori all'interno del tumore, oppure riattivando le cellule dendritiche e le cellule Natural Killer, che possono uccidere le cellule tumorali. Questi approcci vengono spesso studiati in combinazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari già in uso, nel tentativo di ottenere una risposta immunitaria più completa ed efficace contro il cancro.
I tumori, come del resto i tessuti e gli organi non tumorali, sono spesso attraversati e circondati da fibre nervose. Solo di recente si è compreso che i neuroni presenti nei tumori, e in particolare i loro lunghi prolungamenti (gli assoni), sono una componente attiva del microambiente tumorale.
I neuroni che raggiungono il tumore rilasciano nelle vicinanze delle cellule tumorali sostanze dette neurotrasmettitori, capaci di stimolarne la proliferazione e la sopravvivenza, di favorire la formazione di nuovi vasi sanguigni, di indebolire la risposta immunitaria e di facilitare l'invasione dei tessuti sani circostanti. Si tratta di effetti che possono riflettere il ruolo dell'innervazione in condizioni non patologiche, per esempio nella guarigione dei nervi danneggiati nelle ferite.
La cosiddetta neuroscienza del cancro è un campo di studio relativamente recente, reso possibile da nuove tecniche di imaging e da strumenti sempre più precisi per manipolare i circuiti nervosi in esperimenti con animali di laboratorio. I ricercatori stanno, per esempio, cercando di capire in quali tipi di tumore la comunicazione tra nervi e cancro ha un ruolo patologico determinante. L'obiettivo è sviluppare farmaci capaci di interromperla selettivamente, senza compromettere le funzioni nervose sane.
Nell’ultima elaborazione di Hanahan del 2026, le cellule senescenti non sono più considerate un hallmark a sé stante o una caratteristica abilitante, come erano state inizialmente proposte nel 2022, ma una delle famiglie di cellule che popolano il microambiente tumorale. Si tratta di cellule non più giovani la cui proliferazione è arrestata e che però possono a volte degenerare, diventando anche tumorali. Tuttavia, le cellule senescenti possono anche essere cruciali per mantenere l’equilibrio cellulare e per rimuovere altre cellule danneggiate. Si riconoscono poiché hanno una serie di caratteristiche riassunte dalla sigla cosiddetta SASP, che sta per “Senescence-Associated Secretory Phenotype”. In pratica ciò si verifica quando la loro morfologia e il loro metabolismo cambiano, e quando iniziano a produrre e rilasciare nell’ambiente circostante proteine e fattori che favoriscono, tra le altre cose, l’infiammazione. Anche per questo oggi sappiamo che la senescenza cellulare può essere associata a una progressione maligna del cancro, mentre in precedenza si pensava che essa avesse soprattutto un ruolo protettivo contro i tumori.
Le cellule senescenti possono agire in tal senso attraverso diversi meccanismi. Il principale è la secrezione di molecole che promuovono la proliferazione, la formazione di metastasi o l’angiogenesi delle cellule cancerogene. Un altro processo, ben documentato in caso di resistenza alle terapie, fa acquisire nuovamente alle cellule senescenti la capacità di proliferare e le porta ad assumere le caratteristiche tipiche delle cellule tumorali. Il fenomeno riguarda non solo le cellule senescenti divenute tumorali, ma anche altre cellule del microambiente, come i fibroblasti e le cellule endoteliali che invecchiando possono acquisire un profilo senescente e di secrezione favorevole al tumore.
Diversi ricercatori stanno indagando i processi molecolari alla base del comportamento ambivalente delle cellule senescenti, capaci sia di promuovere sia di contrastare la progressione tumorale. Lo scopo è impedire il primo effetto e favorire quello protettivo. In altre indagini si sta invece cercando di approfondire i diversi meccanismi con cui le cellule senescenti contribuiscono allo sviluppo del cancro e gli effetti delle loro secrezioni nell’ambiente circostante. Alcuni farmaci sperimentali, detti senolitici, sembrano in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti e sono oggi allo studio anche in combinazione con le terapie oncologiche già in uso.
È importante sottolineare che il microambiente tumorale non è composto soltanto di cellule, ma comprende anche la cosiddetta matrice extracellulare, cioè l'impalcatura di proteine, soprattutto collagene, fibronectina, laminine e proteoglicani, che riempie lo spazio tra le cellule e dà struttura ai tessuti. Nel tumore questa impalcatura non è un supporto passivo, ma viene continuamente rimodellata. Viene prodotta in gran quantità soprattutto dai fibroblasti associati al cancro e degradata da enzimi come le metalloproteinasi della matrice, diventando progressivamente più densa e rigida di quella dei tessuti sani. Si tratta di una trasformazione dalle conseguenze importanti. La matrice extracellulare alterata trasmette alle cellule tumorali segnali che ne stimolano la proliferazione e la sopravvivenza, agisce da serbatoio di fattori di crescita che vengono liberati durante il rimodellamento e crea vie preferenziali lungo cui le cellule migrano, favorendo l'invasione dei tessuti vicini e la formazione di metastasi. Allo stesso tempo la struttura tridimensionale di questa impalcatura può sia favorire sia bloccare l'ingresso dei linfociti T, contribuendo a rendere il tumore più resistente alle terapie e all'attacco da parte del sistema immunitario.
Le prospettive sugli hallmarks si sono inizialmente concentrate soprattutto sullo studio del tumore quale organo a sé, quasi come potesse essere compreso e curato in isolamento dal resto del corpo. Oggi sappiamo che il cancro è anche una malattia sistemica, che interagisce con l’intero organismo attraverso il sangue, il sistema immunitario, il sistema nervoso e il microbiota. La revisione del 2026 dedica per la prima volta una parte a queste interazioni sistemiche, che non a caso coinvolgono anche 2 fattori di rischio oncologico ben conosciuti: l’invecchiamento e l’obesità.
L’associazione, consolidata da tempo, tra invecchiamento e incidenza del cancro è multifattoriale ed estremamente complessa. Tuttavia, è evidente che l'invecchiamento influisce su molti dei parametri citati. Con l’età, i tessuti possono accumulare sempre più cellule portatrici di mutazioni silenti, cioè non ancora in grado di causare un tumore. Esse diventano così complessivamente meno differenziate e più soggette a possibili trasformazioni in senso tumorale. Anche il sistema immunitario invecchia, perdendo parte della propria capacità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Contemporaneamente, aumenta il numero di cellule senescenti nei tessuti, con le conseguenze descritte nel paragrafo precedente. Inoltre, le alterazioni nella struttura, nella composizione cellulare e nella funzionalità dei tessuti invecchiati possono favorire la selezione di cellule che, seppure non senescenti, né tumorali, possono essere portatrici di mutazioni che conferiscono un vantaggio adattativo per la loro persistenza nel contesto di un organismo che invecchia.
Anche l'obesità, in costante aumento nel mondo, è un noto fattore di rischio oncologico, dimostrato da numerose osservazioni epidemiologiche di lunga durata condotte su popolazione molto ampie. Analogamente a quelli dell'invecchiamento, anche gli effetti dell'obesità sullo sviluppo e la progressione del cancro sono molto complessi, multifattoriali e variabili. Tra le altre cose, l’obesità può alterare la produzione di alcuni ormoni da parte del tessuto adiposo, in particolare la leptina e l’adiponectina, favorendo la proliferazione delle cellule tumorali, la formazione di nuovi vasi sanguigni e l’infiammazione cronica, contribuendo così ad aumentare il rischio oncologico e, in alcuni casi, a peggiorare il decorso della malattia. Il tessuto adiposo può, inoltre, trattenere al proprio interno sostanze tossiche e inoltre essere di ostacolo all’assorbimento dei farmaci.
Comprendere meglio questi fattori sistemici è oggi un obiettivo importante della ricerca oncologica per la prevenzione e la cura di gran parte dei tumori.
Autore originale: Agenzia Zadig
Revisione di Rachele Mazzaracca in data 27/10/2026
Agenzia Zadig
Articolo pubblicato il:
27 ottobre 2026