Oncogeni e oncosoppressori, geni da Nobel

Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina fu assegnato nel 1989 ai ricercatori statunitensi J. Michael Bishop e Harold E. Varmus per aver individuato “l’origine cellulare degli oncogeni virali”.

La loro scoperta epocale ha poi portato a comprendere il ruolo nel cancro sia dei cosiddetti “oncogeni”, sia del loro opposto, ovvero dei cosiddetti “oncosoppressori”. Ancora oggi, decenni dopo gli esperimenti di Bishop, Varmus e di molti altri che li hanno preceduti, oncogeni e oncosoppressori rappresentano pietre miliari della biologia e della cura clinica del cancro.

Il termine “oncogene” fu utilizzato per la prima volta negli anni Sessanta del secolo scorso per indicare un gene, v-src, individuato nel virus del sarcoma di Rous (RSV). Quest’ultimo è un retrovirus del pollo la cui capacità di causare il cancro è nota dal 1911, grazie agli studi del medico e virologo statunitense Peyton Rous, premiato con il Nobel per la medicina o la fisiologia nel 1966.

Anche per questi studi, numerosi ricercatori hanno ritenuto a lungo che la causa della trasformazione di una cellula sana in tumorale in un essere umano risiedesse nell’infezione di virus simili all’RSV, che infettavano le cellule umane e avevano al proprio interno oncogeni virali. Nel 1975 però, Bishop e Varmus scoprirono che l’origine antica di tali oncogeni non era in realtà virale e che essi erano, piuttosto, entrati nel patrimonio genetico dei virus a partire da scambi, anche molto remoti nel tempo, con pezzi di genoma umano. Proprio questa scoperta è valsa loro il premio Nobel.

Dopo l’individuazione degli oncosoppressori, che è seguita a quella degli oncogeni, è stata fatta molta strada nella ricerca sia di base che clinica. Oggi i prodotti proteici di diversi oncogeni e oncosoppressori sono bersagli di numerose terapie mirate. Esempi sono il trastuzumab, contro la proteina HER-2; il bevacizumab, contro il fattore di crescita vascolare VEGF; l’erlotinib contro il recettore del fattore di crescita epidermico EGFR, l’imatinib contro la chinasi ABL. La precedente comprensione delle funzioni biologiche di ciascuno di questi geni e proteine è stata fondamentale e necessaria allo sviluppo di tali farmaci.

I proto-oncogeni sono geni che, in condizioni normali, regolano la crescita e la divisione delle cellule. Si possono immaginare come l’acceleratore di un’automobile: fondamentali per proseguire il cammino a un ritmo controllato, ma potenzialmente pericolosi se si guastano e portano ad accelerazioni eccessive e senza possibilità di frenata. È ciò che può accadere quando questi geni subiscono alterazioni, strutturali o nella regolazione, che ne aumentano l'attività. In tali casi diventano oncogeni e iniziano a stimolare la proliferazione cellulare in modo eccessivo, favorendo lo sviluppo di un tumore.

Le alterazioni possono in alcuni casi essere ereditarie, ma più spesso compaiono nel corso della vita a causa, per esempio, di errori nella divisione cellulare o in altri processi. Tra le alterazioni che possono rendere un proto-oncogene un oncogene ci sono per esempio alcuni riarrangiamenti cromosomici, ovvero cambiamenti nella struttura dei cromosomi che creano cromosomi anomali. Oppure vi possono essere mutazioni o ancora duplicazioni geniche, che rendono alcuni geni costantemente attivi o presenti in più copie del normale.

La lista degli oncogeni noti è ormai molto lunga ed è probabilmente destinata ad estendersi ulteriormente con i progressi della ricerca. Già nel 1989, l’anno in cui è stato assegnato il Nobel a Bishop e Varmus, gli oncogeni noti erano più di 40, mentre oggi sono nell’ordine delle molte centinaia.

Per semplificare, è possibile dividere gli oncogeni in categorie a seconda del ruolo che i proto-oncogeni da cui derivano svolgono all’interno della cellula e delle loro proprietà biochimiche.

• Fattori di crescita (per esempio il fattore di crescita derivato dalle piastrine, PDGF): stimolano la proliferazione di cellule con specifici recettori.
• Recettori dei fattori di crescita (ERB B, ERB B2, KIT, MET, RET, ROS, TRK): trasmettono le informazioni ricevute dai fattori di crescita attraverso la membrana cellulare all’interno della cellula.
• Trasduttori di segnale (H-RAS, K-RAS, N-RAS, ABL, ecc.): aiutano a trasferire le informazioni, per esempio dai recettori posti sulle membrane delle cellule fino al nucleo.
• Fattori di trascrizione (JUN, FOS, C-MYC, ecc): regolano l’espressione di geni bersaglio nel nucleo cellulare.
• Regolatori dell’apoptosi (BCL-2): sono coinvolti nei processi di morte programmata delle cellule.

Se gli oncogeni sono acceleratori della proliferazione cellulare, gli oncosoppressori possono essere paragonati a dei freni.

I prodotti proteici degli oncosoppressori possono essere coinvolti nel controllo della divisione cellulare, nella riparazione degli errori che si possono generare nel DNA e nei processi di apoptosi, ovvero di morte cellulare programmata, fondamentale per permettere all’organismo di avere un ricambio di cellule e tessuti.

Come accade per gli oncogeni, anche gli oncosoppressori possono a un certo punto subire mutazioni e perdere le proprie funzioni inibitorie della crescita, contribuendo così al processo di formazione di un tumore. Le mutazioni ereditarie sono più frequenti tra i geni oncosoppressori rispetto agli oncogeni, ma più spesso, anche tra gli oncosoppressori le alterazioni genetiche più comuni sono acquisite.

C’è però una differenza fondamentale tra oncogeni e oncosoppressori: i primi diventano pericolosi per la cellula quando sono costantemente attivati a causa di mutazioni o per stimolazione eccessiva, mentre i secondi possono dare origine ai tumori quando vengono eliminati o inattivati.

L’oncosoppressore più noto è p53, presente in forma alterata nel maggior numero di tumori umani e non solo. La proteina prodotta da questo gene è stata identificata nel 1979 indipendentemente da diversi ricercatori in Inghilterra e negli Stati Uniti. Per una decina d’anni circa si è pensato che p53 fosse un oncogene. Solo nel 1989 Bert Vogestein e il suo gruppo alla Johns Hopkins University di Baltimora, in Maryland, hanno dimostrato che si trattava in realtà di un oncosoppressore in grado, quando non presenta alterazioni, di difendere il DNA. Non per niente ancora oggi si può leggere in alcuni libri di testo che p53 è “il guardiano del genoma”.