Uno zucchero per dare una mano alle terapie cellulari con CAR-T

Il 2DG, un derivato sintetico del glucosio, potrebbe migliorare l’efficacia delle cellule CAR-T nei tumori solidi, secondo i risultati di uno studio di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Le CAR-T sono cellule ottenute dal sistema immunitario e geneticamente modificate in laboratorio affinché sulla loro superfice sia presente un recettore artificiale in grado di riconoscere e attaccare in modo mirato le cellule tumorali. Queste cellule, considerate una delle frontiere più innovative delle terapie oncologiche, hanno dato finora ottimi risultati in alcuni tumori ematologici, ma non in quelli solidi, per via di una serie di barriere difficili da superare in questo tipo di neoplasie. Ora, però, il gruppo di ricerca di Monica Casucci, responsabile dell’Unità di immunoterapie innovative dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha descritto in dettaglio una di queste barriere e ha identificato anche una possibile strategia per demolire tale barriera. I risultati, pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine, sono stati ottenuti grazie al sostegno di Fondazione AIRC.

“Per funzionare in modo corretto, le cellule CAR-T devono interagire molto strettamente con le cellule tumorali. Come se le abbracciassero” spiega Casucci. I ricercatori hanno, però, scoperto che questo abbraccio è ostacolato da una sorta di scudo zuccherino che riveste le cellule tumorali. “Questo scudo si forma per via dell’alterazione dei meccanismi di glicosilazione, una delle caratteristiche delle cellule tumorali. In pratica, in queste cellule si aggiungono zuccheri a vari tipi di proteine, tra cui quelle che vengono esposte sulla superficie della cellula.” La conseguenza è che sulla cellula tumorale si forma una sorta di barriera zuccherina che ne rende più difficile l’interazione con le CAR-T. Non solo: la glicosilazione ha anche un altro effetto negativo sulle CAR-T (e in generale sul sistema immunitario), dal momento che promuove l’azione dei cosiddetti checkpoint immunitari, proteine che inibiscono l’attività antitumorale delle cellule delle nostre difese.

Dopo avere scoperto il ruolo negativo dello scudo zuccherino delle cellule tumorali sull’efficacia delle CAR-T, Casucci e collaboratori hanno cercato di capire cosa succede se se ne impedisce la formazione. Per raggiungere questo risultato hanno utilizzato il 2DG, un analogo sintetico del glucosio e del mannosio. “Le cellule tumorali ne assorbono più di quelle sane perché hanno un metabolismo più veloce. Una volta assorbito, però, questo zucchero blocca l’allungamento delle catene di zuccheri durante la glicosilazione, impedendo la formazione dello scudo. In effetti, abbiamo osservato sia in cellule in coltura sia in animali di laboratorio che la somministrazione di 2DG migliora in modo significativo l’efficacia delle cellule CAR-T.” L’effetto è stato osservato in diversi tipi di tumori solidi e per due diversi CAR-T: “Questo ci fa sperare che potrebbe trattarsi di una strategia di ampio utilizzo” conclude Casucci. “Naturalmente, il passo successivo dovrà essere la sperimentazione clinica. Il 2DG non è un farmaco autorizzato, ma è già utilizzato in altre sperimentazioni, il che potrebbe accelerare i tempi.”