Una nuova strategia potrebbe rendere il tumore del pancreas sensibile all’immunoterapia

Il tumore neutralizza l’attacco del sistema immunitario, costringendo i linfociti T a nutrirsi di lipidi e rendendoli così meno attivi. Potrebbe essere possibile intervenire sul metabolismo delle cellule immunitarie affinché possano adattarsi meglio all’ambiente tumorale

I tumori sfuggono all’attacco del sistema immunitario in molti modi diversi. Uno di questi consiste nell’impoverire l’ambiente tumorale di glucosio, sostanza necessaria al corretto funzionamento dei linfociti T, che viene sostituito da lipidi. Lo ha scoperto un gruppo di ricercatori internazionali coordinati da Teresa Manzo e Luigi Nezi dell’Istituto europeo di oncologia di Milano, in uno studio i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal of Experimental Medicine.

“La scoperta, come a volte succede, è avvenuta in seguito a un evento casuale”, racconta Teresa Manzo, prima autrice dell’articolo e titolare di un grant Start-Up di Fondazione AIRC con cui tre anni fa è potuta rientrare in Italia dagli Stati Uniti e avviare il proprio laboratorio. “Studiavamo i linfociti T per cercare di capire per quale ragione il tumore del pancreas non risponde all’immunoterapia, una forma di trattamento il cui scopo è riattivare il sistema immunitario contro il cancro e che si è dimostrata efficace in diversi tumori, dal melanoma al tumore del polmone e altri tipi di cancro. Con sorpresa ci siamo accorti che i nostri campioni tendevano a galleggiare. Ci siamo chiesti perché ciò avvenisse e da lì è partito il nostro studio.”

I ricercatori hanno scoperto che, parallelamente alla progressione del tumore, il microambiente tumorale si impoverisce di glucosio ma si arricchisce di lipidi, specie a catena lunga.

“Questo cambiamento ha effetti deleteri sulla funzionalità dei linfociti T CD8+, il cui nutrimento in condizioni normali è proprio il glucosio. Quando questa sostanza non è sufficiente al loro fabbisogno, sono costretti a nutrirsi di lipidi che, tuttavia, a causa di una deregolazione di specifici enzimi metabolici, non riescono a metabolizzare in maniera appropriata. Questa abbuffata di lipidi li rende meno attivi e incapaci di mettere in atto una risposta efficace contro il cancro” prosegue la ricercatrice.

Questi risultati sono stati confermati sia in animali di laboratorio sia in studi con cellule umane. Inoltre, i ricercatori non escludono che lo stesso meccanismo con cui le cellule tumorali neutralizzano la risposta del sistema immunitario sia presente anche in altri tipi di tumore che non rispondono all’immunoterapia, come quello della prostata o dell’ovaio.

Lo studio ha compiuto un ulteriore passo, con la dimostrazione che è possibile riprogrammare geneticamente i linfociti T allo scopo di far loro esprimere un enzima (ACADVL) che contribuisce alla digestione degli acidi grassi a catena lunga. Così modificati, i linfociti T sono in grado di adattarsi al microambiente tumorale, ma occorreranno altri studi per capire se questo li renda in grado di combattere in maniera efficace il tumore.

“Ci stiamo lavorando” continua Teresa Manzo. “L’obiettivo è comprendere se, grazie a questo intervento sui linfociti T, i trattamenti immunoterapici riescano ad attivare una risposta del sistema immunitario efficace contro il cancro. Inoltre in futuro è ipotizzabile un ulteriore sviluppo: la modifica metabolica dei linfociti T potrebbe essere combinata con il loro potenziamento, affinché riconoscano selettivamente le cellule del tumore del pancreas, un approccio che viene definito di terapia cellulare adottiva” conclude la ricercatrice.