Un nuovo tassello per comprendere (e colpire meglio) il rabdomiosarcoma pediatrico

Svelato il ruolo di una proteina essenziale per la progressione della malattia.

Il rabdomiosarcoma pediatrico è un tumore maligno raro che ha origine dai precursori dei muscoli e che colpisce soprattutto bambini e ragazzi. Si tratta di una patologia complessa che, a oggi, nelle sue forme ad alto rischio ha limitate opzioni di cura. Ricercatori dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù, coordinati da Rossella Rota, hanno compiuto un importante passo avanti nella comprensione dei meccanismi alla base della malattia, aprendo la strada a possibili nuovi approcci terapeutici.

Il gruppo di ricerca, in uno studio sostenuto da Fondazione AIRC, ha infatti scoperto che la proteina SKP2 contribuisce in modo determinante a rimuovere alcuni freni, senza i quali le cellule tumorali di uno dei due principali sottotipi di rabdomiosarcoma possono continuare a proliferare, evitando anche di differenziarsi nelle cellule più mature. Rimuovere la proteina SKP2 o inibirne l’azione con una molecola in fase di sviluppo clinico può riattivare questi freni. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, sono stati ottenuti con esperimenti con campioni di cellule coltivate in coltura e con animali di laboratorio.

“Ci interessiamo da tempo del rabdomiosarcoma. Come molti tumori pediatrici, a differenza di quelli dell’adulto, si sviluppa da aberrazioni delle vie molecolari che regolano lo sviluppo embrionale” spiega Rota. "Sapevamo già che SKP2 favorisce la degradazione di altre proteine e ha un riconosciuto ruolo oncogenico. Col nostro studio abbiamo scoperto che è più abbondante del normale sia nei campioni di tessuto sia nelle cellule di rabdomiosarcoma.” I ricercatori hanno dunque cercato di capire quale fosse il ruolo di SKP2 in questo contesto tumorale.

“Abbassando la concentrazione di SKP2 mediante silenziamento genico, abbiamo visto che le cellule smettevano di proliferare e – cosa completamente nuova – che si allungavano e fondevano, come a formare dei fasci simil-muscolari. In questo modo si ripristinavano i meccanismi normali del differenziamento embrionale” illustra la ricercatrice. “Ulteriori test hanno portato a scoprire che questi effetti derivavano dall’aumento dei livelli di due proteine che funzionano come oncosoppressori: p27 e p57. Infatti abbiamo dimostrato che SKP2 nel rabdomiosarcoma si lega sia a p27 sia a p57 e le porta alla degradazione, cosa che invece non avviene quando SKP2 è ridotta o inibita. Dall’azione di p27 deriva lo stop alla proliferazione, mentre p57 dà il via al differenziamento.”

I ricercatori sono riusciti a riprodurre in laboratorio il blocco della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule tumorali usando anche il pevonedistat. Si tratta di un farmaco in sperimentazione clinica che non inibisce direttamente SKP2, ma la rende incapace di svolgere la sua azione. “Questi risultati suggeriscono che l’inibizione di SKP2 potrebbe essere valutata nell’ambito di un futuro studio clinico anche come terapia adiuvante, quindi dopo l’intervento chirurgico” afferma Rota.

Oltre a giungere a un risultato con potenziali ricadute sulla clinica, i ricercatori hanno indagato i meccanismi che portano a una così alta espressione della proteina SKP2 nel rabdomiosarcoma. Hanno così scoperto che il responsabile sembra essere MYOD, un gene chiave nel differenziamento muscolare. Nelle cellule sane MYOD si lega al DNA in una zona del gene di SKP2 e ne induce direttamente l’espressione, che poi viene bloccata quando le cellule iniziano a differenziarsi.

Nel rabdomiosarcoma, MYOD è altamente espresso, ma ha perso la capacità di indurre differenziamento, stimolando dunque solo la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. I ricercatori hanno dimostrato che questo è in parte dovuto a una continua induzione dell’espressione di SKP2 da parte di MYOD. Ciò dà il via a uno dei meccanismi che, nel corso della vita, alimentano il rabdomiosarcoma.

Ora la ricerca continua per comprendere quali siano le cause di questo errore di comportamento di MYOD e approfondire il ruolo di SKP2, mediante l’identificazione di altri fattori con i quali interagisce per favorire la progressione della malattia.