Un nuovo possibile bersaglio terapeutico contro il glioblastoma

Un gruppo di ricerca italiano ha descritto una nuova via molecolare coinvolta nello sviluppo del tumore. Mostrando che, almeno nei topi, si può arrestare la crescita della malattia inattivando uno dei suoi geni-chiave

Una nuova prospettiva terapeutica si è forse aperta per il glioblastoma. Il tumore cerebrale è molto aggressivo e a oggi non ci sono ancora terapie efficaci. La scoperta, che riguarda alcuni enzimi chiamati ADAR, è del gruppo di ricerca di Angela Gallo, responsabile del laboratorio di editing dell’RNA dell'Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma. Come spesso accade nella ricerca, lo studio è nato dal desiderio della ricercatrice di comprendere un mistero nel quale si era imbattuta. “Gli enzimi ADAR, su cui lavoro da anni, sono importantissimi perché regolano la funzione di vari RNA messaggeri, le molecole di acidi nucleici che trasportano l'informazione genetica per costruire le proteine all'apparato cellulare che si occupa di sintesi proteica. Con il mio gruppo, abbiamo scoperto alcuni anni fa il coinvolgimento degli enzimi ADAR nello sviluppo del glioblastoma”.

Analizzando cellule tumorali prelevate da pazienti, Gallo e collaboratori hanno trovato livelli di ADAR2 e ADAR3 più bassi di quelli che si riscontrano in cellule sane. In effetti, nel caso di ADAR2, il gruppo di Gallo aveva già dimostrato che questo enzima agisce da oncosoppressore, ovvero protegge dall'insorgenza del tumore. ADAR1, al contrario, stimola la proliferazione tumorale: come atteso, nelle cellule tumorali dei pazienti i ricercatori hanno trovato livelli altissimi di questo enzima, a fronte però – ed ecco il mistero – di livelli normali dell’RNA messaggero corrispondente. Come poteva esserci più ADAR1 nelle cellule cancerose rispetto a quelle sane, se la quantità di mRNA era sempre la stessa? “La risposta l'abbiamo trovata in un altro gene, il METTL3, che è espresso a livelli superiori al normale nelle cellule di glioblastoma” racconta Gallo. “La proteina METTL3 modifica l'mRNA di ADAR1, rendendolo più accessibile all'apparato di sintesi proteica. Così, anche se la quantità di mRNA non cambia, il risultato finale è una maggiore quantità di proteina”. I ricercatori hanno inoltre scoperto che il coinvolgimento di ADAR1 nello sviluppo tumorale dipende dal fatto che impedisce la produzione di un'altra proteina che funziona da freno della moltiplicazione cellulare. “In presenza di livelli eccessivi di ADAR1 il freno non funziona più e la cellula si moltiplica in modo incontrollato”.

Il passo successivo è stato verificare se si potesse arrestare la crescita del tumore modificando questa via molecolare. “Sia in cellule tumorali cresciute in coltura, sia in topi di laboratorio con glioblastomi abbiamo osservato che, inattivando ADAR1 con un sofisticato sistema genetico, si ottiene un arresto marcato della crescita tumorale. Ora” conclude Gallo “stiamo cercando di individuare farmaci in grado di ottenere il medesimo effetto di inattivazione.” I risultati di questo studio, reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati sulla rivista Genome Biology.