Tumore del pancreas: affrontare il problema della resistenza dopo la terapia

Spesso capita che le terapie antineoplastiche perdano di efficacia nel tempo, perché alcune cellule tumorali possono utilizzare vie alternative per continuare a crescere. Questo fenomeno di resistenza, i cui meccanismi alla base non sono ancora del tutto chiari, si manifesta anche nei pazienti che ricevono i nuovi trattamenti per la cura del tumore al pancreas mirati alla proteina prodotta dal gene mutato KRAS. A Roma, presso la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Carmine Carbone e il suo gruppo di ricerca sono riusciti a chiarire qualcosa in più su questo processo, ponendo le basi per lo sviluppo di nuove strategie di cura. Hanno in particolare dimostrato, in animali di laboratorio, che la resistenza può essere guidata da un processo di plasticità trascrizionale ed epigenetica. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Communications, grazie al sostegno di Fondazione AIRC.

È da una quarantina d’anni che la comunità della ricerca oncologica cerca di sviluppare degli inibitori della proteina prodotta dal gene KRAS, quando è mutato. Quest’ultimo gene è infatti alterato in circa il 90% dei casi di cancro al pancreas e svolge un ruolo cruciale nel progresso della malattia. Proprio per questo sarebbe un bersaglio molto importante nel tumore pancreatico. Solo negli ultimi anni, però, sono stati raggiunti risultati significativi nello sviluppo di trattamenti nuovi ed efficaci mirati contro la proteina prodotta da KRAS. In uno specifico gruppo di pazienti con un’alterazione del gene KRAS il farmaco daraxonrasib ha, in media, quasi raddoppiato la sopravvivenza, portandola da circa 6 mesi a oltre un anno. Dati impensabili fino a pochi anni fa.

“Sono risultati rivoluzionari” commenta Carbone. “All’inizio ci aspettavamo che inibire KRAS bastasse a bloccare la crescita del tumore in modo duraturo. Oggi, però, sappiamo che, sebbene le risposte iniziali possano essere molto importanti, il tumore è spesso capace di sviluppare resistenza nel tempo.” Dopo una fase iniziale di risposta, infatti, alcune cellule neoplastiche riescono ad adattarsi alla pressione esercitata dal farmaco e continuano a proliferare, nonostante il trattamento.

Nel caso del tumore al pancreas, la resistenza agli inibitori di KRAS si manifesta in modo particolarmente veloce e aggressivo e non se ne conoscono ancora precisamente i meccanismi. Il gruppo di Carbone ha ipotizzato che uno di questi potesse dipendere da alterazioni epigenetiche, che modificano l’accesso al DNA senza modificarne la sequenza, permettendo alle cellule di reagire in modo particolarmente rapido alla pressione delle cure.

Per studiare il fenomeno, il gruppo ha confrontato diversi parametri molecolari in animali di laboratorio con tumore al pancreas che sviluppano o non sviluppano resistenza a un inibitore di KRAS. Il farmaco utilizzato è il MRTX1133, un composto che, a differenza del daraxonrasib, colpisce una sola mutazione del gene KRAS, detta G12D. Sono riusciti così a individuare una serie di alterazioni epigenetiche che portano le cellule a perdere le proprie funzioni e caratteristiche di origine e ad acquisire quelle tumorali, e quindi inducono la resistenza al trattamento.

“Purtroppo, il sistema della resistenza è molto complesso. Possiamo immaginare le cellule tumorali come un insieme di palline diverse tra loro poste sulla cima di un piano inclinato. Quando un farmaco blocca una delle possibili traiettorie, molte palline si fermano, mentre altre trovano percorsi alternativi e continuano a scendere” continua Carbone. “I percorsi rappresentano le varie strategie che le cellule tumorali possono usare per resistere alla terapia. Più numerose sono le cellule che riescono a imboccare una strada alternativa, maggiori sono le probabilità che il tumore continui a crescere e che la malattia progredisca.”

Oggi esistono farmaci che interferiscono con alcune di queste traiettorie, in particolare con i regolatori epigenetici. “Abbiamo iniziato a testarne alcuni in sistemi sperimentali di laboratorio di tumore del pancreas” conclude Carbone. L’obiettivo ultimo è prolungare l’efficacia degli inibitori di KRAS. “Se i risultati saranno promettenti, vorremmo trasferirli rapidamente alla sperimentazione clinica con i pazienti. Per farlo, potremmo sfruttare le possibilità di integrare la ricerca di base e l’attività clinica propria del Comprehensive Cancer Center della Fondazione Policlinico Gemelli, guidato da Giampaolo Tortora.”