Terapia per il tumore all’ovaio: mirare un po’ più in là

Oramai è noto che il microambiente attorno alle cellule tumorali favorisce la crescita e lo sviluppo della malattia. Il gruppo di ricerca di Laura Rosanò, dell’Istituto di biologia e patologia molecolari del Consiglio nazionale delle ricerche (CNR), a Roma, ha provato a spostare un poco l’obiettivo di studio. A questo scopo i ricercatori hanno cercato un nuovo possibile bersaglio molecolare nella matrice extracellulare, la struttura che sorregge sia le cellule sia l’ambiente circostante. È qui che i ricercatori hanno individuato una via di segnalazione mediata dai recettori ETA ed ETB che potrebbe avere risvolti sulla terapia del carcinoma ovarico sieroso, il tipo più comune di tumore all’ovaio. I risultati dello studio, svolto con il sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

La chemioterapia a base di platino rimane la principale opzione di cura per il carcinoma ovarico sieroso, ma non è sufficiente per molte pazienti che ripresentano la malattia dopo qualche anno dal trattamento. Alcune cellule neoplastiche, infatti, riescono a sopravvivere e a sviluppare una resistenza ai medicinali. L’insieme di cellule che circondano la neoplasia e formano il microambiente tumorale gioca un ruolo fondamentale in questo processo, ma è importante anche l’attività della matrice extracellulare. Si tratta di una complessa e organizzata struttura di molecole, tra cui collagene e fibronectina, che circonda le cellule stabilizzandole e permettendo loro di comunicare. Durante lo sviluppo della neoplasia, la composizione di questa struttura può cambiare a causa dell’eccessiva produzione di collagene e fibronectina, in particolar modo da parte dei fibroblasti presenti nel microambiente tumorale.

“È così che la matrice extracellulare contribuisce a creare una barriera attorno alla neoplasia che ostacola la penetrazione dei chemioterapici, inibisce la risposta immunitaria e favorisce la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali” commenta Rosanò. “Proprio per questo oggi questa matrice non è più considerata una semplice impalcatura, ma un vero e proprio regolatore dinamico della progressione tumorale, anche per quanto riguarda il carcinoma ovarico sieroso.” Tuttavia, continua la ricercatrice, “la matrice extracellulare rimane un bersaglio terapeutico ancora poco sfruttato”. Il suo gruppo ha così deciso di concentrare le proprie analisi sui fibroblasti, i principali responsabili dell’alterazione della matrice, per cercare di limitare la progressione tumorale in modo indiretto.

Comprendere meglio i meccanismi molecolari che collegano l’attività dei fibroblasti alla progressione del tumore ovarico è stato il primo obiettivo dello studio. Con esperimenti in cellule in coltura, il gruppo di ricerca ha scoperto l’esistenza di una specifica via di segnalazione che stimola i fibroblasti a produrre collagene e fibronectina e a rimodellare la matrice extracellulare. Il tutto sembra avere inizio dalla produzione dell’endotelina-1 (ET-1), una proteina che interagisce con i recettori ETA ed ETB, coinvolge la β-arrestina1, e attiva una cascata di reazioni molecolari che termina nella formazione di una nicchia favorevole allo sviluppo del tumore. In seguito, in animali di laboratorio i ricercatori hanno provato a interferire con questa via di segnalazione, con l’ambrisentan e il bosentan, due medicinali in commercio per la cura dell’ipertensione polmonare. In particolar modo, il bosentan, che inibisce i recettori ETA ed ETB, è riuscito a bloccare l’attivazione di questo circuito e quindi potrebbe svolgere un’azione antitumorale.

“Questi risultati suggeriscono che il farmaco potrebbe essere sperimentato in combinazione con la chemioterapia per migliorare la vulnerabilità delle cellule tumorali, o come cura di mantenimento dopo i trattamenti” conclude Rosanò. “Per il momento intendiamo validare i nostri risultati usando cellule che derivano direttamente dalle pazienti con carcinoma ovarico sieroso.” Un passo avanti nel lungo percorso di studi per valutare la sicurezza e l’efficacia di ogni nuova terapia prima dell’introduzione in clinica.