Riprogrammare la senescenza in funzione antitumorale

La combinazione dei farmaci docetaxel e adapalene sembra riprogrammare gli effetti negativi della senescenza e attivare la risposta antitumorale del sistema immunitario. Lo dimostrano i risultati di un recente studio condotto da ricercatori AIRC in esperimenti di laboratorio sul tumore alla prostata.

Alcuni farmaci antineoplastici agiscono inducendo la senescenza, un particolare meccanismo fisiologico che arresta la crescita delle cellule e ne riduce l’attività metabolica. Ne è un esempio il docetaxel, usato per la cura di diversi tipi di tumore, tra cui il cancro alla prostata. L’approccio è però associato all’insorgenza di alcuni seri effetti collaterali. “Se all’inizio la senescenza ha un effetto positivo, nel lungo termine può persino portare alla formazione di metastasi” afferma Andrea Alimonti, dell’Istituto veneto di medicina molecolare di Padova. Con il suo gruppo di ricerca, grazie al sostegno di Fondazione AIRC, ha di recente sperimentato la combinazione del docetaxel con un altro farmaco, l’adapalene, al fine di riprogrammare l’attività della senescenza contro il tumore alla prostata. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Cell.

Anche se smettono di proliferare, le cellule senescenti non sono morte, ma anzi rimangono metabolicamente attive. Sono, per esempio, in grado di produrre e rilasciare una serie di molecole nell’ambiente circostante, chiamate SASP (da “Senescence-Associated Secretory Phenotype”). Queste, a loro volta, possono avere diversi effetti, dal richiamare l’attività del sistema immunitario al favorire la rimarginazione dei tessuti e la progressione neoplastica. “Considerata la capacità della senescenza di bloccare in modo irreversibile la divisione cellulare, per molti anni abbiamo studiato farmaci, come il docetaxel, che fossero capaci di indurla”, commenta Andrea Alimonti. Tuttavia, il fatto che, in uno stato avanzato, questo meccanismo promuova la crescita del tumore, ha portato il gruppo di ricerca a studiare delle alternative terapeutiche. In questo caso, l’intento era di sfruttare il potente effetto iniziale antitumorale prodotto dalla senescenza con il docetaxel, per poi correggerne gli effetti negativi nel lungo termine con un altro farmaco.

Per identificare il medicinale più adatto, i ricercatori hanno svolto un’ampia indagine in laboratorio, su cellule in coltura di tumore alla prostata. “Abbiamo consultato una cosiddetta ‘library’, un archivio di composti che abbiamo iniziato a costruire quasi 10 anni fa con l’intento di raccogliere i principali principi attivi in grado di indurre senescenza” racconta Andrea Alimonti. “Oggi comprende circa 500 medicinali usati in clinica non solo per la cura di neoplasie, ma anche di patologie neurodegenerative e legate al sistema immunitario.” I ricercatori hanno quindi valutato l’effetto di ciascun composto, per poi focalizzarsi sull’adapalene, un composto appartenente alla categoria dei retinoidi. Si tratta di farmaci usati soprattutto per trattare problemi cutanei, ma dei quali è nota anche una funzione antitumorale.

Dopo averne studiato in profondità l’attività molecolare, il gruppo ha deciso di verificare l’effetto della terapia combinata di docetaxel e adapalene, rispetto a quella del singolo docetaxel, in animali di laboratorio con tumore alla prostata. Come previsto, il docetaxel all’inizio ha indotto la senescenza, bloccando la proliferazione di alcune cellule tumorali, mentre in seguito i SASP rilasciati dalle cellule senescenti hanno promosso la progressione neoplastica. La combinazione dei due medicinali ha invece portato a un arresto prolungato della crescita cancerosa. È come se i SASP rilasciati in risposta al trattamento con adapalene avessero annullato l’effetto pro-tumorale del docetaxel. “Ci siamo accorti che l’adapalene è un potente attivatore di una senescenza ‘buona’, ovvero non associata alla formazione di metastasi” spiega Andrea Alimonti. “Ancora più interessante è il fatto che, nella forma combinata, l’adapalene abbia anche dimostrato di poter attivare le cellule NK dell’immunità innata.” In pratica, il medicinale sembra essere in grado di riprogrammare la senescenza e di stimolare l’attività del sistema immunitario contro il tumore, funzionando come una sorta di immunoterapia.

La combinazione potrebbe quindi rivelarsi adatta ai pazienti con tumore alla prostata che presentano metastasi e sono trattati con il docetaxel. “Aggiungere l’adapalene potrebbe essere un modo pratico di aumentare l’efficacia della cura”, commenta Andrea Alimonti. Tuttavia, prima che questa strategia sia usata dai pazienti, bisognerà condurre ulteriori studi e sperimentazioni cliniche. La sfida è grande, perché non è legata solo alla ricerca di fondi, ma anche alla produzione degli stessi retinoidi. “Sono farmaci noti da molti anni, ma al momento nessuna industria farmaceutica li sta sviluppando in funzione antitumorale. Stiamo cercando nuove risorse per portare avanti il progetto”, conclude Andrea Alimonti, senza dimenticare di ringraziare Fondazione AIRC per il sostegno dimostrato al suo laboratorio in tutti questi anni.