Riaprire le vie di comunicazione del calcio per colpire il cancro

Per contrastare il cancro può essere utile rimettere in funzione un meccanismo alterato dalla malattia: i segnali molecolari che danno il via alla morte cellulare programmata di tutte le cellule anomale o danneggiate. In assenza di tali segnali, le cellule tumorali crescono in maniera incontrollata.

"Nel mio laboratorio ci occupiamo da sempre, anche grazie ad AIRC, di segnalazione intracellulare", dice Paolo Pinton dell'Università di Ferrara. "In particolare studiamo lo ione calcio, che è alla base dei segnali utilizzati per la comunicazione all'interno della cellula".

La concentrazione del calcio, che varia all'interno della cellula, è un segnale in grado di regolare innumerevoli fenomeni. Uno di questi è il programma di morte cellulare, un meccanismo di sicurezza messo in atto per eliminare le cellule non più necessarie o dannose, come quelle tumorali.

Un ruolo fondamentale in questo processo è svolto dalla proteina IP3R3 (recettore dell'inositolo trifosfato di tipo 3), il cui compito è trasferire gli ioni calcio dal reticolo endoplasmatico (il deposito del calcio all'interno della cellula) ai mitocondri.

"In passato abbiamo scoperto che in alcuni tipi di tumore questa proteina è alterata e per questo le cellule non riescono ad attivare il programma di morte cellulare", spiega ancora Pinton.

Ora, due studi realizzati dal gruppo di Paolo Pinton in collaborazione con il gruppo guidato da Carlotta Giorgi (entrambi sostenuti da AIRC), insieme ad altri gruppi di ricerca internazionali, hanno contribuito a chiarire come nascono questi difetti nei meccanismi di comunicazione e hanno prospettato strategie per ripararli. Le due ricerche sono state pubblicate contemporaneamente sulla rivista Nature.

Nel primo lavoro, i ricercatori hanno identificato una proteina (FBXL2) responsabile della degradazione dell'IP3R3. Quando questa proteina lavora troppo (come avviene in alcuni tipi di tumore della prostata), si blocca il segnale di avvio del programma di morte cellulare mediato da IP3R3: in tal modo la cellula tumorale prolifera senza controllo, dato che non incontra alcun freno alla sua duplicazione.

La ricerca ha fatto un passo ulteriore identificando una molecola in grado di impedire l'interazione tra le due proteine. Il gruppo ha dimostrato in cellule isolate e animali di laboratorio che questa molecola riesce a riattivare i programmi di morte cellulare e in tal modo a rendere le cellule tumorali sensibili a trattamenti con chemioterapici. Spesso, infatti, questi si dimostrano inefficaci proprio per la capacità delle cellule tumorali di sfuggire ai programmi di morte cellulare.

Nel secondo studio i ricercatori hanno identificato un'altra proteina, denominata BAP1, in grado di salvaguardare il meccanismo di comunicazione mediato da IP3R3. Quando la proteina BAP1 è mutata o presente in quantità insufficiente, IP3R3 è degradata eccessivamente e aumenta il rischio di sviluppare tumori, in particolare il mesotelioma. Non solo: queste mutazioni a volte sono ereditarie e per questa ragione esistono famiglie con un'incidenza altissima di questa malattia anche in assenza di esposizione a fattori di rischio.

Il meccanismo identificato è specifico del mesotelioma, ma i ricercatori ritengono probabile che analoghi meccanismi alterati di segnalazione mediati dal calcio si verifichino in altre neoplasie.

"Dimostrare questa ipotesi sarà il nostro prossimo lavoro", anticipa Pinton. "La segnalazione intracellulare mediata dagli ioni calcio è uno dei meccanismi fondamentali del funzionamento della cellula. Di certo non sarà un traguardo immediato, ma siamo convinti che siamo sempre più vicini a individuare e correggere alla base i difetti che portano al cancro".