Tumori del sangue: cosa fare quando una neoplasia diventa invisibile alla terapia?

Un gruppo internazionale di ricerca è riuscito a determinare le caratteristiche di un certo tipo di resistenza ai trattamenti dei tumori del sangue che si può manifestare dopo il trapianto di cellule staminali e può compromettere in modo decisivo la prognosi dei pazienti. Prima di questo studio, le caratteristiche del fenomeno erano note solo in parte, così come i suoi effetti sulle terapie successive al trapianto. I risultati dello studio, guidato da Luca Vago dell’Ospedale San Raffaele IRCCS di Milano e svolta anche con il sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology.

Nel trapianto allogenico il donatore è una persona diversa dal paziente (diversamente dall’autotrapianto). Il trapianto allogenico con cellule staminali ematopoietiche, cioè quelle da cui derivano le cellule del sangue, è una delle cure di riferimento per molti tumori del sangue, tra cui la leucemia mieloide acuta e le mielodisplasie. Negli anni sono stati condotti molti studi per ridurre il più possibile i problemi che possono derivare da questa procedura, e in particolare il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (nota con l’acronimo inglese GVHD). Questa complicanza si verifica quando il sistema immunitario del donatore riconosce come estranei i tessuti sani del paziente e li attacca, provocando gravi conseguenze per la sua salute. “Proprio perché abbiamo imparato a gestire meglio queste complicanze, oggi si presenta sempre di più un altro problema. Anche quando il trapianto è andato bene, la malattia può ricomparire a distanza di mesi o anni” commenta Luca Vago, che studia questo fenomeno da tempo.

Lo studio è stato focalizzato in particolare su una forma di resistenza che si sviluppa dopo i trapianti di cellule staminali, detta da perdita di HLA (in inglese “HLA loss”). Perdendo gli antigeni HLA che regolano la compatibilità tra individui differenti, il tumore riesce a diventare invisibile per le cellule immunitarie del donatore trasferite al paziente con il trapianto. È come se le cellule neoplastiche sostituissero i codici utilizzati in precedenza dal sistema immunitario per riconoscerle e colpirle.

Grazie alla collaborazione di centri ospedalieri internazionali, in questo studio sono stati messi insieme i dati clinici di più di 500 pazienti oncologici che in precedenza erano stati sottoposti a diversi tipi di trapianti allogenici di cellule staminali e avevano sviluppato una recidiva. Il gruppo di ricerca è riuscito così per la prima volta a stimare la diffusione di questo fenomeno e le sue conseguenze sull’efficacia delle terapie seguenti. Circa il 16% dei casi di recidiva presenta la perdita di HLA.

Ad attirare l’attenzione è stato un particolare sottogruppo di questi pazienti. Secondo i risultati dello studio, i trapianti aploidentici, in cui cioè donatore e ricevente sono compatibili per metà, sono quelli in cui si corrono maggiori rischi di sviluppare la resistenza da perdita di HLA e quindi di non rispondere ai trattamenti successivi a base di immunoterapia.

Da questi dati si intuisce tutta la complessità dei trapianti di cellule staminali ematopoietiche e quanto la loro efficacia sia basata su un delicato equilibrio tra il tumore e il sistema immunitario del donatore. All’inizio bisogna considerare che i tessuti di chi dona e chi riceve siano abbastanza simili da evitare la malattia del trapianto contro l’ospite. In seguito, però, interviene il rischio della recidiva e allora ci si deve assicurare che il sistema immunitario del donatore sia in grado di riconoscere e contrastare la malattia.

Come emerge dallo studio, nei casi di recidiva con perdita di HLA l’efficacia di un’immunoterapia basata sulle cellule del donatore da cui è stato effettuato il trapianto è nulla. “In questi casi, non solo l’immunoterapia non serve, ma può anche esporre i pazienti al rischio di effetti collaterali” commenta Vago. Se il donatore invece è diverso, l’efficacia dell’immunoterapia sale a più della metà dei casi. Risultati così chiari potranno dare indicazioni al personale medico per la terapia dei pazienti con tumori del sangue che sviluppano recidiva dopo il trapianto.

Nella quotidianità, però, l’utilizzo di questo approccio potrebbe essere limitato dal fatto che non tutti gli ospedali hanno ancora le tecnologie necessarie per distinguere i tumori con recidiva classica da quella da perdita di HLA. “Col passare degli anni questa pratica sta diventando una routine in Paesi come la Germania e, in parte, anche in Italia” aggiunge il ricercatore. Con il suo gruppo, Vago ha iniziato a condurre uno studio prospettico in cui i ricercatori stanno seguendo il percorso clinico dei pazienti in tempo reale, integrando nella pratica clinica le informazioni biologiche provenienti dalla caratterizzazione delle leucemie.