Muscoli in miniatura: nuove possibilità di studio della cachessia

Senza un buon sistema sperimentale è difficile progredire nello studio di un problema complesso come la cachessia. Questa condizione, caratterizzata da una perdita irreversibile di massa muscolare, è frequente nei pazienti oncologici e nel tempo porta a una grave debilitazione fisica che riduce le probabilità di guarigione. Partendo dai limiti dei sistemi sperimentali attuali, un gruppo interdisciplinare di ricerca è riuscito a realizzare degli organoidi (colture cellulari in tre dimensioni) in cui riprodurre il più fedelmente possibile sia la parte muscolare, sia la parte neuronale del muscolo scheletrico, al fine di mimare almeno alcune delle caratteristiche principali della cachessia muscolare indotta dal cancro. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports Methods, con il sostegno di Fondazione AIRC.

“Negli ultimi vent’anni, la comunità scientifica ha fatto enormi sforzi per creare dei modelli che rappresentassero in laboratorio ciò che accade nei pazienti con cachessia” commenta Anna Urciuolo dell’Università di Padova, che ha coordinato la ricerca in collaborazione con Roberta Sartori e Marco Sandri. “La cachessia è stata studiata soprattutto in animali di laboratorio. Sappiamo, però, che la risposta muscolare di questi animali non può rappresentare del tutto quella dei pazienti, anche perché non conosciamo a fondo i meccanismi molecolari alla base della patologia negli esseri umani.” Il gruppo ha quindi cercato di produrre sistemi diversi, a partire da cellule e tessuti di origine umana, in modo che potessero mimare nel modo più fedele possibile i meccanismi della malattia e la sua evoluzione.

A tale scopo, ricercatrici e ricercatori sono partiti da linee di cellule staminali usate in laboratorio, dette pluripotenti indotte umane (hIPSC), che mantengono la capacità tipica delle primissime fasi di vita di poter dare origine a quasi qualunque tipo di cellula. Il gruppo le ha quindi trattate perché si differenziassero in organoidi neuromuscolari. Per quasi due mesi, il processo di differenziamento e maturazione delle cellule staminali è stato seguito giorno per giorno dal dottorando Pietro Chiolerio, Beatrice Auletta e altri colleghi. Grazie a questo lavoro i ricercatori hanno creato degli organoidi replicando la componente di cellule muscolari e nervose del muscolo scheletrico che insieme permettono al nostro corpo di muoversi.

In seguito, il gruppo ha sottoposto gli organoidi ad alcuni stimoli della cachessia per vedere se fosse in grado di riprodurre le proprietà principali della malattia. “Abbiamo visto che il modello ricalca alcune manifestazioni comuni nei pazienti, come l’atrofia muscolare, la perdita di massa, le alterazioni metaboliche e mitocondriali e l’alterazione di alcuni parametri molecolari” riporta Urciuolo. Questi organoidi potrebbero quindi essere un punto di partenza per comprendere meglio l’origine della cachessia nei pazienti e sperimentare nuovi sistemi di cura.

“Gli organoidi stanno cambiando il modo in cui tutta la comunità scientifica fa ricerca, ma presentano dei limiti come qualunque altro sistema sperimentale. Prima di tutto, non possono riprodurre del tutto l’organo umano.” Tra i motivi, diversamente da ciò che accade in natura, non sono collegati al resto dell’organismo e non percorrono il lungo periodo di sviluppo, dalla gravidanza fino all’età adulta, a cui è sottoposta una cellula staminale embrionale. “In laboratorio, invece, i tempi devono essere brevi e compatibili con i ritmi di ricerca” aggiunge la ricercatrice. “Inoltre, gli organoidi sono ancora molto costosi.”

Con il suo gruppo, Urciuolo ha iniziato un lavoro di ulteriore implementazione degli organoidi. “Stiamo cercando di umanizzare sempre di più il processo per poter studiare meglio i meccanismi e valutare nuove terapie.” Per esempio, gli organoidi potrebbero essere creati a partire da campioni di singoli pazienti, anche al fine di sviluppare strategie di cura più precise e mirate. Conclude Urciuolo: “Abbiamo già iniziato a sperimentare in questi sistemi di laboratorio delle terapie, ma è ancora presto per parlarne”.