L’immunoterapia che aggira le difese del tumore

Un innovativo approccio di immunoterapia è riuscito a contrastare la crescita del melanoma in esperimenti di laboratorio, aggirando i meccanismi di difesa del cancro. In futuro questo approccio potrebbe aiutare a curare i pazienti i cui tumori non rispondono all’immunoterapia ormai classica, con inibitori dei check-point.

“L’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint è un approccio di notevole successo per la cura del melanoma” afferma Dario Sangiolo del Dipartimento di oncologia dell’Università di Torino. Si tratta, infatti, di una terapia che negli ultimi anni ha cambiato in modo radicale la cura non solo di questo tipo di cancro, ma di numerose altre neoplasie, in quanto è in grado di risvegliare l’attività del sistema immunitario contro le cellule tumorali. “Purtroppo rimane un 40-60 per cento dei pazienti che non risponde al trattamento” commenta Dario Sangiolo. “Il tumore può infatti imparare a nascondersi dal sistema immunitario, vanificando gli effetti della cura”. Per trattare proprio questi casi, con il suo gruppo di ricerca ha appena sperimentato un innovativo approccio di immunoterapia che aggira a sua volta uno dei sistemi di difesa del tumore. Si chiama CSPG4-CAR.CIK, perché combina l’efficacia di un recettore antitumorale CAR (Chimer Antigen Receptor) con l’attività antineoplastica dei linfociti CIK (“Citokine-Induced Killer”). La combinazione è ottenuta in laboratorio, modificando i linfociti CIK affinché mostrino in superficie il recettore CAR, in questo caso diretto contro uno specifico bersaglio, la molecola CSPG4. I risultati dello studio sono stati pubblicati sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, grazie al sostegno di Fondazione AIRC e alla collaborazione internazionale con Gianpietro Dotti, dell’Università del Nord Carolina, negli Stati Uniti.

Sono diversi i modi con cui le cellule tumorali, non solo del melanoma, possono sfuggire all’azione dell’immunoterapia. Tra questi emergono le alterazioni delle cosiddette HLA (Human Leucocyte Antigen), le molecole che, tra i loro molteplici compiti, segnalano ai linfociti quali cellule danneggiate, infette o neoplastiche devono essere colpite ed eliminate. Quando, però, le molecole di HLA sono difettose, le cellule cancerose rimangono invisibili per le cellule del sistema immunitario, che quindi le risparmiano. Possono così continuare a crescere in modo indisturbato. Per evitare questo meccanismo di resistenza, il gruppo di ricerca di Dario Sangiolo ha cercato di individuare una strategia cellulare che fosse indipendente dalle alterazioni di HLA. Si è mosso così su due fronti: da un lato ha identificato in CSPG4 un nuovo efficace bersaglio tumorale da colpire, dall’altro ha applicato la tecnica delle CAR.CIK su cui lavora da diverso tempo.

“Le cellule CIK sono linfociti T che, dopo uno specifico trattamento, hanno acquisito le capacità delle cellule ‘natural killer’ di colpire le cellule tumorali in maniera indipendente dall’azione delle HLA” spiega Dario Sangiolo. “In questo studio, all’attività di base delle CIK abbiamo aggiunto l’arma artificiale del CAR”. Si tratta di un recettore, inserito tramite una modifica di ingegneria genetica, che rende le cellule del sistema immunitario, in questo caso le CIK, in grado di riconoscere e attaccare bersagli specifici. La scelta è ricaduta sul recettore CSPG4, una molecola espressa ad alti livelli dalle cellule neoplastiche e che promuove un comportamento aggressivo, tra cui la formazione di metastasi. “Quando abbiamo cercato un nuovo recettore, volevamo individuare un bersaglio che, se colpito, facesse male al tumore. Abbiamo così selezionato CSPG4, perché soddisfa i requisiti di questa strategia e inoltre può essere riconosciuto in maniera specifica dal recettore CAR.” Un bersaglio è considerato adatto per l’approccio con recettori CAR se è espresso in modo sufficiente e uniforme sulle cellule tumorali e non è invece presente, o quasi, su quelle sane. Questo permette alle cellule CAR di riconoscere, colpire e distruggere in modo mirato solo le cellule tumorali, riducendo la tossicità della terapia.

I risultati sperimentali sono piuttosto promettenti: in 24 tipi di cellule di melanoma in coltura e in diversi tipi di topo di laboratorio con questo tipo di tumore, l’immunoterapia con CSPG4-CAR.CIK ha ridotto il volume del cancro e la sua attività metabolica. “Questa tecnica potrebbe rappresentare un valido strumento di cura aggiuntivo, soprattutto per i pazienti resistenti alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari” afferma Dario Sangiolo. E non solo per il melanoma. Poiché il recettore CSPG4 è presente anche in altri tipi di tumori, le cellule CSPG4-CAR.CIK potrebbero essere usate per curare anche altre neoplasie. Il ricercatore conclude: “Al momento stiamo lavorando, e cercando i fondi, per portare questa tecnica in studi clinici sperimentali con i pazienti.”