Il ruolo del freno immunitario PD-1 nel tumore del colon-retto

Identificato un nuovo meccanismo che potrebbe spiegare la resistenza del tumore del colon-retto all’immunoterapia. Il meccanismo sarebbe basato sull’attivazione intrinseca nel tumore di uno dei bersagli principali dell’immunoterapia: il freno immunitario PD-1.

Chi segue Fondazione AIRC lo sa bene: il cancro non è un’unica malattia, ma un insieme di centinaia di malattie con alcune caratteristiche comuni e altre anche molto diverse tra loro. Le differenze si notano per esempio nella assai variabile sensibilità dei vari tipi di tumore alle terapie, comprese quelle più nuove e promettenti come l’immunoterapia. Ci sono tumori che rispondono bene all’immunoterapia (per esempio il melanoma), mentre altri tendono a sviluppare resistenza o a non rispondere affatto. il gruppo guidato da Stefania Scala all’IRCCS Istituto nazionale dei tumori di Napoli sta studiando in particolare la capacità del tumore del colon-retto di resistere all’immunoterapia. In un articolo pubblicato sul Journal for Immunotherapy of Cancer, il gruppo ha di recente descritto il ruolo di una particolare proteina, il recettore PD-1, nel condizionare la risposta all’immunoterapia da parte di questo tipo di tumore. Lo studio è stato condotto con il sostegno di Fondazione AIRC.

PD-1 è una proteina localizzata sulle cellule del sistema immunitario. Il suo compito consiste nel frenare l’attività di tali cellule, per evitare reazioni immunitarie eccessive in termini sia di quantità sia di durata. In presenza di un tumore, però, è bene che il sistema immunitario eserciti la propria azione di difesa. Da questo ragionamento è nata l’idea di sviluppare inibitori di PD-1, in grado di rimuovere i freni al sistema immunitario, che è alla base di alcuni approcci di immunoterapia. Rimuovendo i freni, gli inibitori permettono al sistema immunitario di esercitare al massimo le proprie capacità antitumorali. “Con il tempo, però, si è scoperto che anche le cellule di alcuni tipi di tumore possono presentare sulla propria superficie la proteina PD-1 e che ciò può influire sulla risposta all’immunoterapia” spiega Scala. “In particolare, nel caso del melanoma e di altri tipi di tumore, la presenza di PD-1 ha un impatto positivo sulla terapia. Noi ci siamo chiesti se nel tumore del colon-retto non accadesse invece il contrario.”

Scala e colleghi hanno quindi lavorato con cellule in coltura di tumore del colon-retto, osservando che cosa accadeva dopo l’aggiunta di un inibitore di PD-1, il nivolumab. “Abbiamo osservato che non solo l’inibitore non riduceva la crescita tumorale, ma tendeva addirittura a promuoverla. Inoltre l’inibitore di PD-1 faceva aumentare anche la resistenza delle cellule tumorali a chemioterapia e radioterapia.” Analisi molecolari successive hanno svelato che, nelle cellule di tumore del colon-retto con la proteina PD-1, il trattamento con nivolumab regola i geni della risposta immunitaria in maniera opposta rispetto a quanto accade nel caso del melanoma. “Questi risultati ci dicono che potrebbe essere opportuno considerare l’espressione di PD-1 nei pazienti con tumore del colon-retto” commenta Scala. “La presenza di elevati livelli di questa proteina, infatti, potrebbe essere indicativa di una mancata risposta all’immunoterapia. Il prossimo obiettivo della nostra ricerca sarà confermare questa ipotesi in uno studio con un ampio numero di pazienti.”