Identificato un enzima che facilita la resistenza tumorale

Il gruppo di Vincenzo Costanzo, all’Istituto fondazione di oncologia molecolare ETS (IFOM) a Milano, ha scoperto che l’enzima polimerasi theta promuove la farmacoresistenza dei tumori, e ha identificato un farmaco molecolare capace, in animali di laboratorio, di inibirne l'azione: al via le sperimentazioni su tumori umani.

Dopo il primo ciclo di terapia può succedere che alcuni tumori al seno, al colon, alla prostata e al polmone diventino resistenti e non rispondano più ai trattamenti. In queste condizioni è facile che si formino metastasi, da cui dipendono la maggior parte dei decessi per cancro. Vincenzo Costanzo, a capo del laboratorio Metabolismo del DNA di IFOM e professore associato presso il Dipartimento di oncologia ed emato-oncologia dell'Università degli studi di Milano, con il suo gruppo di ricerca si occupa proprio di studiare la farmacoresistenza delle cellule tumorali, con l’obiettivo di migliorare la risposta terapeutica dei pazienti. Grazie al sostegno di Fondazione AIRC e della Fondazione regionale ricerca biomedica, ha appena pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Cell i risultati degli ultimi anni di studi.

“Ci siamo concentrati su un enzima che sospettavamo essere implicato nello sviluppo di farmacoresistenza delle cellule tumorali: la polimerasi theta.” Si tratta di un enzima capace di riparare il DNA danneggiato: in condizioni normali mantiene l’integrità del genoma e previene la formazione di mutazioni possibilmente cancerogene. Nonostante l’enzima sia stato molto studiato dalla comunità scientifica, per il suo ruolo nelle infezioni causate da virus come l’HIV e il Sars-CoV-2, vi erano ancora molti dubbi sul suo coinvolgimento nello sviluppo delle neoplasie e sul suo meccanismo d’azione.

“Abbiamo cercato di indagare come la polimerasi theta conferisca alle cellule neoplastiche protezione dagli effetti di chemioterapia e radioterapia. Gli esperimenti sono stati condotti in cellule tumorali in coltura e in animali di laboratorio con mutazione del gene BRCA2” racconta Costanzo. Tumori con questo tipo di alterazione sono sensibili alle terapie, ma con l’azione della polimerasi theta possono sviluppare farmacoresistenza. Mentre il farmaco antitumorale induce la rottura del DNA, l’enzima riparatore la rimargina. “La polimerasi theta agisce un po’ come un filler antirughe. Cicatrizza i solchi e riveste il DNA della cellula tumorale con una barriera protettiva contro i trattamenti” spiega Costanzo.

I ricercatori IFOM hanno così cercato una terapia che contrastasse l’azione dell’enzima filler. La scelta è ricaduta su un farmaco a bersaglio molecolare, già in sperimentazione clinica, che distrugge in modo selettivo le cellule tumorali con mutazioni del gene BRCA2 o resistenti ad altre terapie. Costanzo ammette il successo della sua ricerca: “Questa strategia terapeutica ha un potenziale ancora inesplorato. Essa può infatti non solo bloccare l’azione della polimerasi theta, ma addirittura prevenirla del tutto, evitando l’insorgenza delle recidive. Potrebbe dunque essere un’alternativa alla radioterapia e alla chemioterapia.” Il prossimo passo per Vincenzo Costanzo e il suo gruppo sarà valutare il farmaco direttamente in tumori umani per comprendere come aumentarne al massimo la resa e l’efficacia.