DNA circolare e sviluppo dei tumori: cosa sappiamo di nuovo

Anche se sappiamo che esistono forme alternative di DNA in grado di accelerare lo sviluppo dei tumori, non conosciamo bene la loro origine né come influenzare la loro attività con terapie antitumorali. Oggi, però, abbiamo qualche informazione in più su dove si formano e con quale frequenza. A Milano, presso IFOM, l’Istituto di oncologia molecolare di AIRC, il gruppo di ricerca coordinato da Ylli Doksani è riuscito a osservare come il cosiddetto DNA circolare extra-cromosomale (eccDNA) si separa dal resto del genoma, per poi analizzarne la struttura e il funzionamento. I risultati dello studio sono stati pubblicati a maggio 2026 sulla rivista Molecular Cell, grazie al sostegno di Fondazione AIRC.

La comunità scientifica conosce queste strutture da almeno una sessantina d’anni. Tuttavia, soltanto nell’ultimo decennio è stato possibile studiare i dettagli del loro funzionamento e la loro relazione con le neoplasie, grazie allo sviluppo di nuove tecniche di sequenziamento e visualizzazione del DNA. “Ora sappiamo che il DNA circolare extra-cromosomale è molto più abbondante nelle cellule tumorali e che la loro presenza in grandi quantità è spesso associata a proprietà più aggressive della malattia” commenta Doksani. “Queste strutture svolgono un ruolo attivo nelle cellule tumorali, dal momento che possono contenere oncogeni, ovvero i geni che promuovono la crescita della neoplasia.”

Negli ultimi anni, anche il lavoro di Doksani e dei suoi colleghi e colleghe ha contribuito a comprendere meglio il funzionamento del DNA circolare extra-cromosomale. Nel 2020 sono riusciti, per la prima volta in modo così chiaro, a visualizzare al microscopio il modo in cui si forma il DNA circolare extra-cromosomale a livello dei telomeri, ovvero le parti finali dei cromosomi composte da sequenze di DNA uguali tra loro e ripetute molte volte. “Grazie a un approccio abbastanza unico, abbiamo visto il processo all’opera” spiega Doksani. A tale scopo gli scienziati hanno usato una particolare tecnica di purificazione del DNA, prima di osservarne i filamenti a un microscopio elettronico molto sofisticato che soltanto pochi centri di ricerca possono ospitare. Ricercatrici e ricercatori sono riusciti quindi a seguire i vari passaggi che portano alla formazione di queste strutture alternative e circolari di genoma.

Tutto ha inizio quando i telomeri vengono danneggiati in punti specifici. Questa condizione induce i lunghi filamenti del genoma ad annodarsi e a formare delle sorte di asole, ovvero le strutture intermedie chiamate i-loop, che in seguito si staccano e diventano per l’appunto il DNA circolare extra-cromosomale.

In questi ultimi anni, il gruppo ha cercato di capire se questo processo fosse frequente anche in altre aree del DNA. Si sa infatti che circa la metà del nostro genoma è caratterizzato da sequenze ripetute. “Siamo rimasti abbastanza impressionati dai risultati” commenta Doksani. “Queste forme di DNA circolare extra-cromosomale tendono a formarsi molto più spesso di quanto pensassimo.” Il motivo sarebbe legato al fatto che i danni al DNA, che scatenano il loro processo di formazione, spesso coinvolgono un solo filamento di DNA: un tipo di innesco molto più frequente di quello che riguarda entrambi i filamenti.

Infine, ricercatori e ricercatrici hanno analizzato i dati sulle sequenze genomiche di cellule tumorali, presenti in banche dati. Hanno quindi notato che il DNA circolare extra-cromosomale tende a formarsi in corrispondenza di aree composte da sequenze ripetute, dove possono accelerare la produzione di elementi anomali oppure oncogeni che favoriscono lo sviluppo e la progressione della malattia.

I risultati ottenuti stanno aiutando a comprendere meglio l’origine di queste strutture e possono aprire nuove opportunità di ricerca per lo sviluppo di future terapie antitumorali, che, per esempio, prevengano la formazione del DNA circolare.

Il gruppo di ricerca sta proseguendo i suoi studi con questo obiettivo in mente. Tra i vari progetti in corso, conclude Doksani, “stiamo cercando di capire sono quali sono i fattori che controllano o favoriscono la formazione del DNA circolare extra-cromosomale. Abbiamo bisogno di questo tipo di informazioni per capire se possiamo intervenire e individuare dei bersagli terapeutici, che al momento non esistono ancora”.