Distinguere una firma molecolare dal rumore di fondo

Un nuovo sistema di analisi delle mutazioni genetiche, chiamato RESOLVE e sviluppato da ricercatori sostenuti da AIRC, è riuscito a individuare in modo affidabile le cosiddette “firme” molecolari dei pazienti con tumori, sia adulti sia pediatrici. Questo strumento, che in futuro potrebbe contribuire a rendere più precise le diagnosi e la scelta delle terapie, ha già aiutato i ricercatori a fare un po’ di ordine tra le numerose alterazioni genetiche note e a riconoscere quelle più rilevanti nello sviluppo delle principali neoplasie. I risultati dello studio sono stati pubblicati a luglio 2025 sulla rivista Nucleic Acids Research.

L’analisi delle firme molecolari, cioè dei profili delle alterazioni soprattutto genetiche e proteiche di un tumore, è sempre più studiata e integrata nella pratica clinica. Qui viene spesso usata, insieme agli approcci più tradizionali, per stabilire più precisamente la diagnosi, scegliere le terapie più mirate per il tipo di tumore e prevedere la prognosi della malattia. “Conoscere il profilo mutazionale di un paziente significa svelare quali processi hanno più probabilmente causato e alimentato il tumore e consentire ai medici di selezionare terapie mirate” spiega Giulio Caravagna dell’Università degli studi di Trieste, che ha partecipato allo studio insieme a Daniele Ramazzotti dell’Università degli studi Milano-Bicocca e altri colleghi. Le mutazioni genetiche sono, tuttavia, molto complesse da studiare, perché sono numerosissime all’interno delle cellule tumorali e inoltre variano tra pazienti con lo stesso tipo di neoplasia, e persino all’interno di un singolo tumore. Questo tipo di analisi richiede di confrontare i dati provenienti dai pazienti con quelli individuati in precedenza e presenti in letteratura.

Nel corso degli ultimi anni, molti ricercatori nel mondo hanno sviluppato strumenti che usano calcoli statistici per individuare i profili molecolari, ma sono emerse alcune difficoltà. Una delle principali è capire quali sono le mutazioni che incidono in modo significativo sulla progressione del tumore e quali sono invece soltanto un rumore di fondo. Il rischio è individuare firme molecolari il cui uso non contribuisca a migliorare davvero la gestione della malattia.

Grazie alla collaborazione tra medici, statistici e bioinformatici, il gruppo di studio ha provato a progettare un nuovo strumento più affidabile. In modo simile agli approcci precedenti, RESOLVE permette esplorare i dati sulle mutazioni genetiche dei pazienti, per poi confrontarle con quelle già conosciute e presenti nella letteratura scientifica. A differenza degli altri strumenti, però, la scelta dei profili molecolari si basa su due particolari tecniche statistiche, dette regolarizzazione LASSO e bi-cross validation. Con la prima si valuta il contributo di ogni mutazione genetica nel formare una “firma” e poi si svolgono delle simulazioni per individuare il numero ottimale di “firme” molecolari per ciascun paziente.

Conclusa la fase di progettazione, il gruppo ha applicato RESOLVE ai dati ottenuti da circa 20.000 pazienti di diverse età con tumori al seno, al pancreas, al colon retto e di altri tipi. Oltre che negli adulti, i risultati hanno mostrato una buona capacità di individuare le “firme” molecolari anche nei casi pediatrici, che in genere presentano un minore numero di mutazioni e per diversi motivi sono più difficili da analizzare. “Abbiamo osservato che la maggior parte della variabilità di mutazioni tra tumori si può spiegare con poche firme molecolari” spiega Caravagna. Le mutazioni genetiche coinvolte riguardano soprattutto processi biologici legati all’invecchiamento, all’epigenetica (i meccanismi con cui i geni vengono regolati senza modificare il DNA) e alla riparazione del DNA.

“I nostri risultati aiutano a trovare una spiegazione semplice a problemi complessi” commenta il ricercatore. RESOLVE contribuisce infatti a superare l’estrema frammentazione dei dati genomici e a visualizzare i punti di contatto tra diversi tumori.

Il gruppo ha intenzione di proseguire gli studi con valutazioni cliniche con pazienti, per sperimentare ancora questo strumento e comprendere meglio le sue possibili applicazioni in clinica. Inoltre, negli ultimi mesi i ricercatori hanno studiato più approfonditamente la parte statistica del sistema, che combina le mutazioni genetiche provenienti dai pazienti con quelle presenti in letteratura, per individuare le alterazioni più rilevanti.