Colangiocarcinoma: verso nuove prospettive terapeutiche

Per la prima volta è stato possibile studiare questo raro tumore delle vie biliari in animali di laboratorio, identificando anche una possibile strategia terapeutica per il sottotipo caratterizzato da fusioni del gene FGRF2.

Poter riprodurre gli aspetti salienti di una malattia in cellule in coltura e animali di laboratorio è spesso il primo passo per studiare le caratteristiche molecolari della malattia stessa e individuare possibili bersagli terapeutici. Il gruppo di ricerca guidato da Oreste Segatto all'IRCCS Istituto nazionale tumori Regina Elena di Roma ha descritto sulla rivista Journal of Hepatology la genesi dei colangiocarcinomi caratterizzati da fusioni del gene FGFR2, ricostruita in topi di laboratorio.

“Lo studio del colangiocarcinoma intraepatico, un tumore dei dotti biliari che si trovano all'interno del fegato, è complicato dal fatto che si tratta di una malattia rara. A maggior ragione è complicato studiare quei colangiocarcinomi, circa il 10-15 per cento del totale, caratterizzati da modifiche nei cromosomi che generano una versione ibrida del gene FGFR2, codificante per il recettore di un fattore di crescita” spiega Segatto. “Questi geni ibridi portano alla sintesi di un recettore anomalo, capace di promuovere la trasformazione tumorale dei colangiociti, le cellule che formano le vie biliari”. Proprio per questo sottogruppo di colangiocarcinomi sono in sperimentazione avanzata alcuni inibitori della proteina di fusione FGFR2. Tuttavia, anche nei casi che inizialmente rispondono bene, la terapia perde di efficacia dopo alcuni mesi.

"Per simulare la malattia nei topi” racconta Segatto “siamo partiti da organoidi di fegato murino, cioè colture tridimensionali di cellule staminali epatiche dell’animale. Queste possono dare origine sia a epatociti (che svolgono le funzioni tipiche del fegato) sia a colangiociti (che formano i condotti in cui è veicolata la bile prodotta dagli epatociti). In questo modo abbiamo anche ottenuto organoidi che esprimono la proteina di fusione FGFR2 e che, una volta trapiantati nel topo, danno origine ai colangiocarcinomi”.

Grazie allo studio in questi animali di laboratorio, i ricercatori hanno confermato il ruolo della proteina di fusione FGFR2 nel determinare inizio e progressione della malattia. Inoltre hanno descritto una via di segnalazione che, a partire dalla proteina di fusione, trasmette ai colangiociti i segnali necessari a trasformarsi in cellule tumorali e a rimanere tali.

“Abbiamo inoltre identificato in un componente di questa via un bersaglio per un farmaco già in utilizzo clinico. Nei nostri esperimenti la combinazione di questo farmaco con uno degli inibitori di FGFR2 in sperimentazione migliora, peraltro, l’efficacia terapeutica di quest’ultimo. È quindi possibile immaginare, per il prossimo futuro, una nuova sperimentazione clinica con questa combinazione” conclude Segatto. Il ricercatore tiene a ringraziare Fondazione AIRC per il sostegno al suo laboratorio e a questo progetto. L'articolo è stato da lui dedicato “a due colleghe che non ci sono più, perché in giovane età hanno perso la loro battaglia contro il cancro, e a tutti gli operatori del Servizio sanitario nazionale che hanno lavorato con abnegazione e in condizioni drammatiche per i pazienti affetti da Covid-19”.