Gli avatar che aiutano a capire il tumore all’ovaio

Finora la maggior parte degli approcci di immunoterapia non sono stati molto efficaci per la cura del tumore all’ovaio. Questo, però, potrebbe cambiare in futuro, grazie alla scoperta di un particolare comportamento del sistema immunitario, avvenuta grazie al sostegno di AIRC. Si tratta dei risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Drug Resistance Updates, che è nato dalla collaborazione tra medici e ricercatori dell’Università cattolica del Sacro cuore e della Fondazione Policlinico Gemelli di Roma. Il gruppo di ricerca è riuscito a individuare diversi meccanismi importanti della biologia del tumore all’ovaio, grazie a particolari sistemi sperimentali di laboratorio: i cosiddetti organoidi derivati da pazienti (dall’inglese Patient-Derived Organoid, PDO).

Il tumore ovarico è una patologia difficile da studiare a causa della sua estrema eterogeneità. All’interno della stessa massa neoplastica, infatti, possono coesistere cellule con caratteristiche genetiche diverse, e così due pazienti diagnosticate con lo stesso tipo di tumore possono rispondere in modo molto diverso agli stessi trattamenti. Queste proprietà hanno complicato negli anni lo sviluppo di terapie mirate contro il tumore all’ovaio, tra cui l’immunoterapia. Analizzare a fondo le particolarità del tumore all’ovaio è il primo passo verso approcci più precisi e mirati che permettano, per esempio, di limitare i casi di resistenza alla chemioterapia e lo sviluppo di recidive.

A tal fine, il gruppo di ricerca ha sviluppato una decina di organoidi da studiare in laboratorio, a partire da campioni di cellule tumorali ottenute da singole pazienti. Così ricercatori e ricercatrici hanno potuto produrre una struttura tridimensionale che restituisce, almeno in parte, la complessità della patologia. “La nostra idea era sfruttare gli organoidi per capire se tale eterogeneità potesse indicarci delle vulnerabilità da colpire dal punto di vista terapeutico” dice Claudio Sette, che ha seguito la parte del progetto che si è svolta in laboratorio. “Abbiamo estratto le cellule dalle pazienti al momento della diagnosi” aggiunge Camilla Nero, che ha gestito la parte clinica dello studio. “Usando gli organoidi come una sorta di ‘avatar’, abbiamo osservato allo stesso tempo come evolveva la malattia nella paziente e nel modello.” Il gruppo ha dunque analizzato le cellule tumorali con tecniche di trascrittomica a singola cellula, per poi provare ad associare determinate caratteristiche molecolari allo sviluppo della neoplasia.

In un caso è stato possibile studiare l’effetto della chemioterapia sul tumore, confrontando due organoidi che venivano dalla stessa paziente prima e dopo il trattamento. I ricercatori hanno osservato che in seguito alla chemioterapia viene indotta l’espressione di alcuni geni, detti MHC-2, che stimolano la risposta immunitaria. La conferma di questo meccanismo in un’altra ventina di pazienti lascia presumere una sua possibile applicazione clinica in futuro. “L’induzione dei geni MHC-2 potrebbe aumentare la sensibilità del tumore all’ovaio ad approcci di immunoterapia che hanno fallito fino a oggi” commenta Sette. Ma non si tratta dell’unico risultato promettente dell’indagine.

Esplorando l’eterogeneità delle cellule tumorali nei campioni ottenuti dalle pazienti, il gruppo di ricerca ha individuato alcune caratteristiche molecolari utili a effettuare alcune distinzioni cliniche. In base a tali caratteristiche è stato per esempio possibile distinguere le pazienti che hanno o non hanno risposto alla chemioterapia, e quelle che hanno o non hanno sviluppato resistenza ai farmaci. Questi risultati, se verranno confermati da ulteriori studi, potrebbero aiutare a individuare chi trae maggiore vantaggio dalla chemioterapia o rischia di sviluppare resistenza ai trattamenti, per ricorrere a cure mirate e più efficaci.

I ricercatori ora intendono approfondire la relazione tra il tumore e il sistema immunitario. Uno dei prossimi passi sarà migliorare il sistema utilizzato in questo studio. “Uno degli svantaggi di questi organoidi è che non permettono di considerare l’ambiente in cui cresce il tumore, che è a sua volta eterogeneo e contribuisce alla crescita e diffusione della malattia” conclude Nero. “Stiamo studiando delle condizioni di co-cultura per ristabilire almeno una parte di questo microambiente e vedere quanto di ciò che abbiamo visto sia efficace anche in un sistema più complesso.”