Tumore del seno: l’architettura delle metastasi che conduce a nuove vulnerabilità

Lo sviluppo delle metastasi del tumore al seno non è causale e disordinata, ma segue un’architettura precisa. Secondo i risultati di un recente studio, pubblicati sulla rivista Cell dal gruppo coordinato da Stefano Piccolo dell’Università di Padova, il fenomeno è guidato da processi biologici simili a quelli che avvengono nelle prime fasi di vita, durante lo sviluppo fetale. Grazie a questa scoperta si aprono nuove possibilità di analizzare la struttura e le caratteristiche molecolari dei tumori primari per prevedere se svilupperanno o meno metastasi. La prospettiva futura è riuscire a gestire in modo più efficace le terapie dei tumori al seno metastatici, che rimangono complessi da curare.

Da tempo sappiamo che le cellule del tumore primario e quelle che se ne distaccano e danno origine alle metastasi hanno caratteristiche diverse. Prima di questo studio era noto che la formazione delle metastasi è guidata soprattutto dall’insorgenza, in alcune cellule del tumore, di alterazioni epigenetiche, ovvero cambiamenti che non alterano la sequenza dei geni stessi, bensì il modo in cui vengono regolati. Non si sapeva però nel dettaglio quali geni fossero coinvolti, come venisse alterata la loro attività e con quali conseguenze.

“Un altro grande mistero riguarda il meccanismo che porta alla formazione delle metastasi: se avvenga attraverso un processo di ‘educazione’ oppure se gli attributi che porteranno le cellule a diventare metastatiche siano già presenti nel tumore primario” spiega Piccolo. “Con questo studio siamo riusciti a trovare una risposta a questo dubbio, almeno in parte.” La ricerca rientra nel contesto di un ampio programma di ricerca AIRC “5 per mille”, iniziato una decina di anni fa e che ha coinvolto diversi gruppi di ricerca, compreso quello coordinato da Massimiliano Pagani, dell’IFOM di Milano.

Durante questo percorso, ricercatori e ricercatrici hanno studiato le neoplasie come entità tridimensionali. “Per tanto tempo i tumori sono stati studiati come strutture piatte.” Questo è dovuto anche ai limiti tecnologici che si avevano. Ma, racconta Piccolo, “da qualche tempo è diventato possibile considerare la terza dimensione. Grazie a nuove tecnologie, tra cui l’intelligenza artificiale, ora siamo in grado di posizionare le singole cellule in una mappa di tessuti e ottenere una serie di informazioni. Possiamo capire che cosa esprimono, con quali cellule e strutture si relazionano e come si muovono nello spazio.”

Nel 2017, il gruppo aveva scoperto che i tessuti danneggiati si possono rigenerare anche attraverso l’attivazione di processi biologici tipici dello sviluppo fetale. In quest’ultimo studio, ricercatori e ricercatrici hanno cercato di capire se avviene lo stesso anche nelle neoplasie, in particolare nel carcinoma mammario. Hanno quindi analizzato singolarmente migliaia di cellule, confrontando quelle provenienti dai tumori primari e quelle metastatiche. Attraverso complessi esperimenti di laboratorio, il gruppo è riuscito a delineare uno dei meccanismi con cui si formano le metastasi di cancro al seno.

Le cellule del tumore primario del seno attivano una via di segnalazione, chiamata ETV1/4/5, che regola lo sviluppo degli organi nella fase fetale e che in queste circostanze patologiche media la formazione delle metastasi come strutture ramificate. A differenza di quanto si pensava, “nelle cellule metastatiche non c’è nessun caos, ma anzi una logica ferrea che è già presente e rintracciabile nei tumori primari” commenta Piccolo, riferendosi sia a una specifica firma molecolare, sia alla conformazione fisica della malattia.

Se i risultati saranno confermati, analizzare la forma del tumore primario potrebbe aiutare a distinguere le pazienti con tumore al seno che corrono maggiori rischi di sviluppare metastasi. Diventerebbe così possibile prevenire la loro formazione con terapie mirate, che il gruppo ha provato a valutare con risultati incoraggianti in animali di laboratorio.

“Ora sappiamo che grazie alla biologia dello sviluppo possiamo capire qualcosa di più anche sulla scienza di base dei tumori” conclude Piccolo. Il gruppo di ricerca ha ora intenzione di continuare a studiare la disposizione dei tumori nello spazio, così come le loro caratteristiche e i loro comportamenti. Il prossimo passo sarà confermare i risultati di questi studi in altri tipi di neoplasie, oltre al tumore al seno.