Le tappe della ricerca oncologica

Il cancro è documentato fin dai tempi degli antichi egizi e da allora sappiamo che gli esseri umani hanno cercato di conoscerlo e curarlo. Dal 1600 a.C. a oggi: ecco le principali tappe della storia della ricerca oncologica.

Dal 1600 a.C. al XV secolo d.C.

1600 a.C.
Due papiri egizi contengono le prime descrizioni del cancro. Contro tumefazioni infiammatorie e tumori maligni, il papiro di Eber consiglia incisioni, medicamenti e trattamenti magici. Il papiro di Smith è un vero trattato chirurgico e descrive il trattamento per tumori non infetti della mammella.

400 a.C.
Il termine carcinoma, derivato dal greco karkinos (granchio), è usato per la prima volta da Ippocrate di Coo, vissuto tra il 460 e il 377 a.C.

II secolo d.C.
I medici di epoca romana identificano vari tipi di tumore. Galeno di Pergamo (129-200 d.C.) introduce il termine “sarcoma” riferendosi ai tumori carnosi, oggi detti dei tessuti molli.

III sec. d.C. - XV sec. d.C.
Per tutto il Medioevo la causa del cancro continua a essere identificata in un eccesso di bile nera, uno dei quattro umori del corpo (sangue, bile gialla, bile nera e flegma). Secondo la dottrina degli umori il benessere degli esseri umani dipende dall’equilibrio di questi fluidi.

Dal XVI al XVIII secolo

Con l'invenzione del microscopio è finalmente possibile esplorare il meraviglioso universo del corpo umano. Vengono descritte la circolazione del sangue e del sistema linfatico, e il termine “cellula” fa la sua comparsa nei testi di scienze della natura.

XVII sec.

Accantonata definitivamente la dottrina degli umori, la causa del cancro viene identificata in anomalie del sistema linfatico. Il chirurgo tedesco Fabricius Hildanus rimuove i linfonodi ingrossati nelle operazioni di asportazione del cancro alla mammella. Sempre in Germania Johann Scultetus esegue mastectomie totali, ossia la rimozione completa del seno.

XVIII sec.

Si comincia a parlare di cause ambientali del cancro. Vengono evidenziati per la prima volta gli effetti cancerogeni di alcune sostanze, tra cui il tabacco da fiuto per il cancro del naso e la fuliggine per il cancro allo scroto degli spazzacamini. Con alcuni esperimenti sul cancro, effettuati dai medici francesi Jean Astruc e Bernard Peyrilhe, nasce una nuova disciplina: l’oncologia medica.

Il XIX secolo

Il XIX secolo è il preludio della medicina moderna: grazie ai progressi della microscopia si scopre che le cellule cancerose hanno un aspetto molto diverso rispetto alle cellule sane circostanti. Lo scienziato tedesco Rudolph Virchow fonda la patologia cellulare e stabilisce che l’origine del cancro deve essere cercata nelle cellule. In Francia, gli studi su batteri e virus di Louis Pasteur aprono la strada della moderna microbiologia. In chirurgia vengono introdotti gli anestetici e i primi antisettici. Infine, compare una nuova disciplina: l’epidemiologia.

1842

Il medico veronese Domenico Rigoni-Stern compie una delle prime indagini statistiche epidemiologiche sul cancro. Rigoni-Stern analizza i dati di mortalità per cancro in maniera sistematica, suddividendoli per fasce di età, sesso e occupazione. Ne risulta che: l’incidenza dei tumori aumenta con l’età; il cancro è più frequente tra gli abitanti delle città che tra quelli delle campagne; per quanto riguarda il cancro della cervice uterina, le probabilità di ammalarsi sono maggiori per le prostitute e per le donne sposate, rispetto alle suore che vivono nei conventi.

1859

Charles Darwin pubblica in Inghilterra “L’origine delle specie per mezzo della selezione naturale”. Nel libro espone la teoria dell’evoluzione da lui elaborata in circa trent’anni di studi, rivoluzionando le concezioni scientifiche e religiose sull’origine e lo sviluppo dei viventi. L’evoluzione diventa nel tempo un concetto imprescindibile in biologia e medicina, fondamentale anche per la comprensione della crescita e della sopravvivenza delle cellule tumorali e dei fenomeni di resistenza ai farmaci.

1865

Il monaco ceco Gregor Mendel formula le leggi dell’ereditarietà, dopo avere incrociato fra loro piante di pisello dai semi di colori e forme diversi, dando inizio alla moderna genetica.

Dal 1900 al 1929

Colture cellulari, studio delle sostanze cancerogene, tecniche diagnostiche, radioterapia: l’oncologia è ormai una scienza sperimentale e multidisciplinare. Si comincia a capire che il cancro può derivare da errori genetici.

1903

Il radio, un metallo fortemente radioattivo, scoperto nel 1898 in Francia, dai coniugi Marie Skłodowska e Pierre Curie, si dimostra efficace nel trattamento di alcune forme di cancro.

1913

Sulla rivista femminile americana Ladies' Home Journal compare un articolo che descrive i sintomi del tumore: "Ai primi sintomi sospetti, rivolgetevi a un bravo medico e chiedetegli la verità…Il rischio non è nell'intervento chirurgico, ma nell’intervento tardivo". È la prima campagna pubblica di prevenzione.

1914

Studiando le uova dei ricci di mare lo zoologo tedesco Theodor Boveri ipotizza che il cancro sia dovuto ad anomalie dei cromosomi.

1928

Nel 1928 lo scozzese Alexander Fleming scopre una strana muffa, il Penicillium notatum, in grado di fermare la crescita dei batteri. Sarà il primo antibiotico, la penicillina, che Fleming descrive l’anno successivo in un articolo pubblicato sul British Journal of Experimental Pathology. Ma la scoperta non desta interesse. Si dovrà aspettare la Seconda guerra mondiale perché lo studio degli antibiotici venga ripreso, per salvare migliaia di soldati da ferite infette, altrimenti letali. Fleming riceverà il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1945.

Dal 1930 al 1952

Dall’inizio del secolo fino alla Seconda guerra mondiale le armi contro il cancro erano sostanzialmente due: la chirurgia e la radioterapia.

Ma alcune scoperte effettuate negli anni quaranta dimostrano che il cancro non è invulnerabile ai farmaci: è l’alba della chemioterapia. Migliorano le tecniche diagnostiche: contro il rischio di tumori e di metastasi, si raccomandano prevenzione e diagnosi precoce. Antibiotici e trasfusioni permettono interventi chirurgici sempre più efficaci.

1946

Il medico greco George Papanicolaou mette a punto il primo metodo di diagnosi precoce: il Pap-test per il cancro alla cervice dell’utero, a quei tempi il più grave e frequente tumore tra le donne. Grazie al Pap-test la mortalità per questo tipo di malattia crolla, almeno nei Paesi più ricchi.

1947

Il patologo statunitense Sidney Farber dimostra l’efficacia di un farmaco, l’aminopterina, contro la leucemia nei bambini. È la prima volta che un farmaco riesce a fermare, almeno temporaneamente, il cancro.

Dal 1953 al 1969

Con la scoperta della struttura del DNA, inizia l’era della biologia molecolare e della genetica.

Il tentativo di identificare tutte le sostanze chimiche che possono causare il cancro coincide con la crescente consapevolezza da parte del pubblico dei problemi ambientali.

Si comincia a parlare di un possibile nesso tra l'aumentata incidenza del cancro e l’inquinamento.

Grazie a microscopi sempre più potenti, i virus diventano visibili e la loro struttura può essere svelata.

1953

Nei laboratori di Cambridge e di Londra, James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins e Rosalind Franklin scoprono la struttura a doppia elica del DNA. Nel 1962 Watson, Crick e Wilkins riceveranno il Nobel per la fisiologia o la medicina (Rosalind Franklin era purtroppo morta nel frattempo).

1964

Negli Stati Uniti Marshall Nirenberg, Har Gobind Khorana e Robert Holley svelano il linguaggio del DNA, individuando le quattro basi azotate (adenina, citosina, timina e guanina) che ne compongono l'alfabeto.

Dal 1970 al 1981

Sono anni di grande fervore scientifico: si va dalla scoperta del primo oncogene (un gene capace di scatenare il cancro) ai primi esperimenti di ingegneria genetica. Sempre in questi anni si stabilisce un metodo per produrre i primi anticorpi monoclonali, che saranno poi utilizzati per colpire specificamente le cellule tumorali senza toccare quelle sane, e si mettono a punto tecnologie per leggere (sequenziare in termini tecnici) il DNA.

1970

L’americano Peter Duesberg e il giapponese Hidesaburo Hanafusa scoprono il primo oncogene. È il gene SRC ed è in grado di innescare la crescita cellulare incontrollata (cioè il cancro!) nel pollo.

1973

Viene avviata la prima sperimentazione clinica della quadrantectomia per il cancro al seno, un nuovo metodo chirurgico messa a punto da Umberto Veronesi, chirurgo e oncologo italiano, tra i fondatori di AIRC. Nell’intervento conservativo si asporta solo la parte malata della mammella riducendo al minimo la mutilazione delle pazienti. La sperimentazione si concluderà con successo nel 1981. Nel 2002 la tecnica riceverà il pieno riconoscimento della comunità scientifica internazionale.

1974

Frederick Sanger in Inghilterra, Allan Maxam e Walter Gilbert negli Stati Uniti mettono a punto le prime tecniche per sequenziare il DNA, cioè per determinare l’ordine preciso delle basi sul DNA.

Dal 1982 al 1985

Grazie anche al progresso dell’informatica, vengono messi a punto nuovi strumenti per la diagnosi dei tumori. La diagnostica per immagini permette di visualizzare in dettaglio organi e tessuti. Da questo momento è possibile vedere il tumore – anche nelle sue primissime fasi – in aree del corpo non accessibili con l’esame fisico o con la sola radiologia.

Si cercano terapie farmacologiche sempre più efficaci, più selettive e sempre meno invasive: nasce il concetto di bersagli terapeutici. Le proteine derivate da geni mutati, che danno origine alle malattie, potrebbero essere colpite da farmaci mirati, con maggiore efficacia e minori effetti collaterali.

1985

Il biochimico statunitense Kary Mullis inventa la reazione a catena della polimerasi (PCR) una tecnica in grado di generare – con poca spesa e in tempi brevissimi – tantissime copie di frammenti di DNA. La PCR faciliterà enormemente il cammino della ricerca genetica. "A partire da una singola molecola di materiale genetico," scrive lo stesso Miller sulla rivista Scientific American, "la PCR è in grado di generare 100 miliardi di molecole simili in un pomeriggio."

Dal 1986 al 1999

È ormai stabilito il legame tra geni e cancro. La malattia insorge quando un numero critico di errori genetici si accumula nel DNA.

Si comincia a parlare di terapia genica: i geni alterati potranno essere sostituiti con geni funzionanti.

Le ricerche biologiche ed epidemiologiche hanno ormai dimostrato che il cancro è legato anche alle condizioni ambientali. I raggi del sole, il fumo di sigaretta, molte sostanze chimiche danneggiano i geni, causando o favorendo l’insorgenza di un tumore. La prevenzione è quindi un’arma importante ed efficace: l’attenzione si concentra sull’alimentazione, sulle abitudini e i comportamenti, sulle condizioni lavorative e sulle esposizioni a sostanze nocive. Nel frattempo vengono ampliate le campagne per la diagnosi precoce.

Con il Progetto Genoma Umano inizia la grande avventura della scienza alla scoperta dell’universo dei geni.

1986

Negli Stati Uniti Thaddeus Dryja, Stephen Friend e Robert Weinberg isolano il primo gene oncosoppressore umano: è un gene il cui compito naturale è limitare la proliferazione cellulare. Se un gene oncosoppressore si guasta, il cancro può insorgere.

1990

I partecipanti al Progetto Genoma Umano intendono completare entro il 2005 la lettura della sequenza completa di basi azotate (A, C, T e G) che compongono il nostro patrimonio genetico. Grazie allo straordinario progresso delle tecnologie informatiche, il Progetto Genoma Umano sarà completato in anticipo, qualche anno prima delle previsioni.

1992

Lo scienziato americano Ira Pastan lega un anticorpo monoclonale a una tossina. Ne risulta un complesso molecolare in grado di legarsi specificamente alle cellule tumorali, uccidendole: una sorta di proiettile guidato che distrugge il tessuto malato risparmiando quello sano intorno.

2000-2009

Nel 2001 è pubblicata la prima bozza della sequenza completa del DNA umano: si sta concludendo il Progetto Genoma Umano, che per l’oncologia rappresenta un momento di svolta.

Si moltiplicano i cosiddetti farmaci mirati, progettati in base alle conoscenze dell’oncologia molecolare per colpire bersagli cellulari precisi, presenti solo nelle cellule malate.

La rivoluzione genomica contribuisce anche a una migliore determinazione della prognosi dei singoli tumori, attraverso la caratterizzazione genetica della malattia nel singolo paziente, nell'ottica di una medicina sempre più precisa.

Infine si lavora alla ricerca di marcatori molecolari in grado di facilitare anche diagnosi sempre più precoci.

In questo decennio i ricercatori spostano lo sguardo dalla dimensione macroscopica della malattia a quella molecolare, cercando di raggiungere il cuore dei meccanismi che la provocano.

Dal 2010 a oggi

Gli sforzi iniziati nel decennio precedente nel campo della medicina di precisione hanno dato notevoli frutti almeno a partire dal 2010, con un approccio alla terapia sempre più studiato sulle caratteristiche della malattia e del paziente. I riflettori sono accesi sulla genetica, sull’epigenetica (le modifiche del DNA che non alterano la sequenza genica), e sulle abitudini e i comportamenti, grazie alle numerose scoperte che associano questi fattori di rischio all’insorgenza e alla progressione del cancro.

Aumenta anche la sopravvivenza dopo una diagnosi di cancro, e questo induce gli esperti a studiare aspetti come la qualità della vita dopo la malattia e a progettare farmaci con minori effetti collaterali a lungo termine.

Cresce anche la consapevolezza dei pazienti, che con la firma del consenso informato possono avere un ruolo più attivo nella condivisione della scelta della terapia. Il numero sempre più ampio di analisi su cellule e tessuti di pazienti e i nuovi algoritmi di intelligenza artificiale permettono ai ricercatori di collezionare ed elaborare una notevole quantità di dati biologici e clinici.

Tra i maggiori progressi clinici in corso vi è senza dubbio l’immunoterapia. Con questo approccio si cerca di indurre il sistema immunitario dei pazienti a contrastare il tumore. In particolare i farmaci inibitori dei check point sbloccano i freni molecolari che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il tumore. Nel 2011 ipilimumab, un anticorpo monoclonale contro la molecola CTLA4, mentre nel 2014 il pembrolizumab, diretto contro un freno molecolare (PD1), sono stati approvati negli Stati Uniti e recentemente anche in Europa e in Italia.

La terapia con cellule CAR-T (CAR: Chimeric Antigen Receptor; T sta per linfociti T) prevede che si modifichino le cellule T dei pazienti istruendole a distruggere le cellule tumorali. L’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) della prima terapia a base di cellule CAR-T (tisagenlecleucel) risale al 2017. I risultati più promettenti di questa terapia sono stati riscontrati nei casi di linfomi e tumori del sangue.

Nel 2012 fa la sua comparsa la cosiddetta CRISPR (Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeats), una tecnica innovativa che permette di modificare il DNA aprendo scenari fino a pochi anni prima inimmaginabili in ambito medico e biologico. Permette di tagliare parti di DNA, per esempio quelle con mutazioni dannose, e di sostituirle con sequenze prive di errori. Rispetto alle tecniche precedenti CRISPR è più precisa, veloce ed economica ed è per questo che nel 2020 è valsa un Nobel alle due inventrici, la francese Emmanuelle Charpentier e la americana Jennifer Doudna. Oggi si intravedono solo alcune delle sue enormi potenzialità per la prevenzione e la cura di patologie legate a mutazioni genetiche, inclusi alcuni tipi di tumore.

Una delle applicazioni più all’avanguardia sfrutta la precisione di CRISPR per modificare le cellule CAR-T e potenziarne l’effetto contro le cellule tumorali. Nel 2020 sono stati condotti i primi studi su piccoli gruppi di pazienti e oggi continuano le ricerche per ottimizzare i dosaggi, gli effetti collaterali e per individuare i pazienti che possano trarre maggiore beneficio dalle terapie.

Nella stessa direzione va l’oncologia di precisione, o mirata, basata sulla ricerca delle caratteristiche molecolari che contraddistinguono le neoplasie e i pazienti. Secondo questo approccio, lo studio di nuove terapie parte dall’identificazione delle mutazioni delle cellule tumorali per costruire farmaci più precisi. Per quanto agli inizi, in Europa, per esempio, sono stati recentemente approvati due medicinali a bersaglio molecolare, il larotrectinib e l’entrectinib, che costituiscono un’alternativa ai tradizionali approcci terapeutici per pazienti con specifiche caratteristiche.

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  • Agenzia Zoe

  • Articolo pubblicato il:

    16 marzo 2023