Una terapia innovativa con CAR-T per la leucemia acuta a cellule T

Presentata a dicembre 2022 al congresso della Società americana di ematologia la storia di Alyssa, una bambina trattata con successo grazie a un nuovo tipo di terapia cellulare.

Per la prima volta le cellule CAR-T sono state usate con successo per curare una ragazzina colpita da leucemia linfoblastica acuta a cellule T che non rispondeva più alle altre cure. Questo risultato è stato raggiunto, e presentato al congresso dell’American Society of Hematology, dai ricercatori dell’University College di Londra e del Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH).

La ragazzina, che si chiama Alyssa e al momento di questa cura aveva 13 anni, era già stata trattata con chemioterapia e sottoposta a trapianto di midollo osseo, senza successo. Ha ricevuto una dose di cellule CAR-T “universali”, ossia cellule del sistema immunitario modificate in laboratorio affinché siano capaci di attaccare il tumore. La novità è che in questo caso le cellule modificate in laboratorio sono state ottenute da un donatore volontario sano anziché dalla paziente.

Appena 28 giorni dopo la somministrazione, la ragazzina è stata dichiarata ufficialmente in remissione e ha quindi ricevuto un secondo trapianto di midollo osseo per ripristinare il suo sistema immunitario. Ora, a sei mesi dal trapianto, sta bene e si sta riprendendo con la sua famiglia.

Il gruppo di ricerca che ha messo a punto questa nuova cura era stato anche il primo a tentare di usare i linfociti T modificati geneticamente (linfociti CAR-T) per trattare la leucemia a cellule B. Curare la leucemia a cellule T è stato però più difficile rispetto a quella a cellule B: le CAR-T progettate per riconoscere e attaccare le cellule cancerose, infatti, finivano per uccidersi a vicenda, perché in questa malattia sia le cellule modificate per agire come farmaco sia le cellule cancerose appartengono alla stessa famiglia di globuli bianchi. Per generare banche di cellule CAR-T anti-T “universali” per questo studio sono state necessarie numerose modifiche aggiuntive del DNA rispetto a quanto si fa per altre patologie. Le modifiche sono state effettuate con una tecnologia chiamata “editing delle basi”, ovvero convertendo chimicamente singole basi (le “lettere” del codice del DNA), nei geni che contengono le istruzioni per produrre specifiche proteine.

I trattamenti disponibili finora sono invece basati su tecniche come CRISPR/Cas9, che modificano i geni attraverso tagli effettuati da "forbici" molecolari. L’editing delle basi agisce senza causare rotture nel DNA, consentendo un maggior numero di modifiche con minori rischi di effetti indesiderati sui cromosomi.

Alyssa è la prima paziente al mondo ad avere ricevuto una terapia cellulare con modifica delle basi. La sua diagnosi di leucemia a cellule T risale a maggio 2021 ed è arrivata dopo un lungo periodo di raffreddori, infezioni virali e stanchezza generale.

Quando tutte le cure sono fallite e sembrava che ormai si potesse solo ricorrere ai trattamenti palliativi, Alyssa e la sua famiglia hanno discusso di questa sperimentazione con gli esperti di trapianto di midollo osseo e di terapia con cellule CAR-T e hanno accettato che Alyssa fosse la prima paziente a provarlo.

Kiona, la mamma di Alyssa, ha dichiarato: “I medici ci hanno detto che i primi sei mesi sono i più importanti e noi non volevamo essere troppo ottimisti, ma continuavamo a pensare che, se fossero stati capaci di far sparire la malattia anche solo per un po’, sarebbe stato un bene. E forse abbiamo avuto ragione. Speriamo che questo possa dimostrare che la ricerca funziona, e che presto sarà possibile mettere questa terapia a disposizione di più bambini. Alyssa vuole tornare a scuola, mi auguro che possa farlo il prima possibile”.

Waseem Qasim, docente di terapia cellulare e genica presso UCL e artefice della cura, ha dichiarato: “Abbiamo progettato il trattamento in laboratorio e l'abbiamo sviluppato fino a portarlo in clinica. Ora lo stiamo sperimentando nei bambini malati di tutto il Regno Unito. La storia di Alyssa è una straordinaria dimostrazione di come, con gruppi di ricerca esperti e infrastrutture adeguate, le tecnologie più all’avanguardia sviluppate in laboratorio possono arrivare a portare risultati reali in ospedale e nei pazienti”.

Lo studio clinico è attualmente aperto e i ricercatori contano di reclutare fino a dieci pazienti con leucemia a cellule T che abbiano esaurito tutte le opzioni terapeutiche convenzionali. Se si dimostrerà un successo su scala più ampia, i ricercatori sperano di poter offrire questo trattamento ai bambini nelle fasi iniziali del loro percorso terapeutico, e prevedono ulteriori applicazioni per altri tipi di leucemia nel corso del 2023.