Un colpo di fulmine per la terapia genica

Un colpo di fulmine per la terapia genica

Durante gli studi di medicina, Maria Chiara Bonini incontra Claudio Bordignon, un pioniere della terapia genica. Ne nasce un sodalizio che l’ha portata, oggi, a guidare un ambizioso progetto finanziato con il programma 5 per mille di AIRC, che unisce proprio questa tecnica all’immunoterapia

Era al terzo anno della Facoltà di medicina, a Milano, quando per la prima volta disse ai suoi compagni di corso che avrebbe voluto dedicarsi allo studio della terapia genica e molti la guardarono con stupore, non comprendendo a cosa si riferisse. Erano i primi anni Novanta, e l’idea che si potessero curare le malattie lavorando direttamente sui geni era ancora agli albori. Oggi, a quasi trent’anni di distanza, Maria Chiara Bonini – o più semplicemente Chiara, come il suo nome da sempre compare negli articoli scientifici (“lo scrissero così sul primo articolo cui collaborai, e io ero troppo emozionata per chiedere una correzione” racconta sorridendo) – dirige un ambizioso progetto, finanziato dal programma 5 per mille di AIRC, che punta proprio sulla terapia genica per combattere i tumori solidi, e in particolare le metastasi al fegato provocate dai tumori che colpiscono colon-retto e pancreas.

Gli albori del settore

Nata a Padova, Bonini è cresciuta ad Aosta, dove il papà Pierangelo si era trasferito per diventare primario di medicina di laboratorio: “Ho trascorso un’infanzia nei prati” scherza. Poi il papà ottiene il primariato all’ospedale San Raffaele di Milano, e la famiglia si sposta nel non lontano quartiere residenziale di San Felice, dove Chiara frequenta il liceo scientifico. Ha già in mente di voler studiare ematologia, così si iscrive all’Università Statale, che allora ospitava l’unica facoltà di medicina di Milano, e sviluppa presto un interesse verso la terapia genica. Si tratta di un filone di ricerca che attualmente sta vivendo un momento di grande entusiasmo, con risultati clinici importanti, ma all’epoca il progetto Genoma umano era partito da poco, e avrebbe impiegato in tutto tredici anni per decifrare l’intero DNA fornendo la prima mappa, relativamente grezza, dei geni umani.

Dell’Università Statale faceva parte anche il polo dell’Ospedale San Raffaele, poi diventato indipendente. “Al San Raffaele cominciavano a esserci i primi gruppi di ricerca, tra cui quello di Claudio Bordignon, che con il suo gruppo aveva appena trattato il primo paziente con una malattia genetica rara, chiamata ADA-SCID (deficit di adenosina deaminasi), e ovviamente c’erano molte domande aperte a cui bisognava dare risposta. Ascoltando un suo seminario, a un certo punto decisi che quella era la mia strada e riuscii a chiedergli di poter lavorare con lui” racconta. La determinazione paga, tanto che già prima della laurea Chiara lavora nel laboratorio dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Tiget) e nel reparto trapianti. Poi in estate partecipa a uno stage al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, dove conosce e vede all’opera il pediatra ed ematologo Richard O’Reilly, grande specialista di trapianti di midollo nei bambini.

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Le occasioni vanno colte

La specializzazione in ematologia la porta, durante l’ultimo anno, da Pavia alla costa ovest degli Stati Uniti, al Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, nello Stato di Washington, dove tra gli altri lavorava Edward Donnall Thomas, che pochi anni prima aveva condiviso con Joseph Murray il premio Nobel per la medicina per “le scoperte riguardanti i trapianti di cellule e organi nel trattamento delle patologie umane”.

“Anche se formalmente non avevo un titolo di dottore in ricerca (in inglese PhD), fui accettata come post-doctoral fellow (la tappa successiva al dottorato di ricerca) a lavorare nel gruppo di Philip Greenberg: devo dire che sono sempre stata molto fortunata nell’incontro con gli scienziati che sarebbero diventati i miei mentori e maestri” rievoca con un pizzico di emozione. “Il ruolo di postdoctoral fellow significava fra le altre cose che avrei dovuto cavarmela completamente da sola con il mio progetto.”

A Seattle Chiara si era trasferita con il marito Fulvio Crippa, conosciuto quando lei era studentessa e lui specializzando in medicina interna, e si trovava bene, ma un giorno arrivò la chiamata dall’Italia, dal mentore Claudio Bordignon: “A Seattle mi sarei fermata più a lungo ma Bordignon, che era diventato direttore scientifico del San Raffaele, mi propose di occuparmi di ricerca sui linfociti nell’immunoterapia dei tumori. Mi dissi che nella vita le occasioni vanno colte”.

Rientrata al San Raffaele, trova un ambiente scientifico ricco e stimolante nel Programma di bioterapie dei tumori, e inizia a collaborare intensamente con Fabio Ciceri, primario dell’Unità di ematologia e trapianti di midollo dell’Istituto. “La condivisione dei progetti tra unità di laboratorio e unità cliniche è la vera chiave della ricerca traslazionale” dice Bonini.

Obiettivi chiari

Oggi Chiara Bonini è professore ordinario di ematologia alla Facoltà di medicina e chirurgia, Università Vita-Salute San Raffaele, vicedirettore della Divisione di ricerca di immunologia, trapianti e malattie infettive e responsabile dell’Unità di ematologia sperimentale presso l’Istituto scientifico IRCCS Ospedale San Raffaele.

Negli anni ha pubblicato circa 130 articoli su riviste internazionali, tra cui uno come prima autrice uscito nel 1997 sulla rivista Science e che a oggi ha ricevuto quasi mille citazioni, facendo tanta strada dal primo – firmato sulla rivista Blood insieme a Bordignon. Nello studio di Science – realizzato durante la specializzazione in ematologia – si dimostrava che, nel trapianto di midollo, la modificazione genetica dei linfociti del donatore può ridurre gli effetti indesiderati (tra cui il rigetto) e rendere possibile il trapianto anche in pazienti che non sarebbero stati considerati idonei.

Sono seguite altre pubblicazioni di prestigio su riviste come Nature, Lancet Oncology, New England Journal of Medicine, e l’attività come editor e peer-reviewer per diverse riviste specializzate. Un lavoro che non si è fermato neppure per la nascita dei due figli, Francesco e Jacopo, che oggi hanno 18 e 15 anni.

Da diversi anni non lavora più in reparto e si occupa unicamente di insegnamento e di ricerca, con il suo gruppo composto da 24 tra medici, biologi, biotecnologi, ingegneri, tecnici e studenti: “Negli anni dopo la maternità si impara a diventare molto più efficaci” spiega con un sorriso. “È vero che alle donne è richiesta una buona dose di coraggio e di perseveranza, ma siamo sempre di più a non mollare e a non rinunciare.”

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Chiara Bonini e il suo gruppo di ricerca.

La terapia genica applicata all'immunoterapia

"Italians first to use stem cells”: con questo titolo (“Gli italiani sono i primi a usare le cellule staminali”) la rivista Nature annunciava nell’aprile del 1992 la prima terapia genica sperimentale
realizzata dal gruppo di Claudio Bordignon al San Raffaele: la scoperta che ha fatto scattare in Maria Chiara Bonini il colpo di fulmine per questo filone di ricerca.

Oggi proprio lei è a capo di un progetto che coinvolge 17 gruppi, tutti affiliati all’Ospedale San Raffaele, e che durerà sette anni, grazie al programma AIRC 5 per mille: “Siamo partiti da un problema cruciale e ancora irrisolto che riguarda i pazienti con tumore colorettale e adenocarcinoma duttale del pancreas: trovare una soluzione per debellare le metastasi al fegato che originano da questi tumori e che sono la principale causa di morte” spiega. Per raggiungere questo obiettivo, Bonini e colleghi puntano a sviluppare nuove terapie geniche e cellulari per agire direttamente sul sistema immunitario.

In particolare, con le unità di oncologia e chirurgia dell’Istituto, i ricercatori avranno modo di identificare nuovi target terapeutici, e lavoreranno alla messa a punto di tecniche per modificare con
l’ingegneria genetica alcuni specifici linfociti T – ovvero le cellule del sistema immunitario capaci di riconoscere le cellule tumorali – e il microambiente cellulare nel fegato, agendo sulla produzione di alcune molecole (le citochine) che nei tumori solidi sono in grado di inibire o stimolare la risposta
immunitaria.

L’idea è quella di fare arrivare i linfociti T specifici anti-tumorali direttamente nel fegato utilizzando
un vettore virale. “Negli anni abbiamo imparato a ingegnerizzare i linfociti T. Possiamo inserire o eliminare geni, possiamo modificare la specificità e il riconoscimento di particolari molecole, e useremo queste competenze per cercare di mettere a punto terapie cellulari capaci di eliminare il tumore e di persistere a lungo termine nei pazienti” aggiunge Bonini. Le strategie elaborate – che per garantire la massima sicurezza saranno accompagnate da un meccanismo in grado di disattivare qualunque effetto in caso di eventi imprevisti, con una sorta di “salvavita” molecolare, frutto di ricerche precedenti di Chiara Bonini – verranno sperimentate su animali di laboratorio. Solo in seguito quelle che risulteranno sicure e promettenti saranno offerte ai pazienti.

  • Autori:

    Fabio Turone (Agenzia ZOE)

  • Data di pubblicazione:

    6 aprile 2020