Un click e la cellula muore

Un gruppo di ricercatori dell’Università dell’Arizona ha messo a punto una nuova tecnica con cui uccidere le cellule del tumore, risparmiando le cellule sane. Per ora è stata sperimentata solo in cellule in coltura, ma si spera che risulti efficace anche nello studio condotto con animali di laboratorio, prima di poter procedere con le verifiche cliniche negli esseri umani.

La tecnologia PROTAC

La nuova tecnica, descritta dai ricercatori in un articolo pubblicato sul Journal of the American Chemical Society (JACS), è l’evoluzione di un metodo sviluppato negli ultimi 2 decenni. Si tratta della tecnologia PROTAC, acronimo di PROteolysis-TArgeting Chimera, ovvero “chimera che ha come bersaglio la proteolisi”. Le proteine chimera, chiamate anche proteine di fusione, sono dovute alla fusione di pezzi di altre proteine. I PROTAC contengono da un lato una porzione che lega la proteina di interesse, o bersaglio. Dall’altro lato, includono un componente del sistema ubiquitina-proteasoma, un macchinario cellulare che serve a degradare le proteine danneggiate o che non servono più. Grazie al legame con il PROTAC, la proteina bersaglio viene distrutta. Se si sceglie come bersaglio una proteina essenziale per la cellula, il PROTAC può quindi indurne la morte. Nel 2008 alcuni ricercatori della Yale University, uno degli atenei più prestigiosi degli Stati Uniti, hanno dimostrato che un PROTAC appositamente progettato era in grado di degradare il recettore degli androgeni. Quest’ultima è una proteina fondamentale nel tumore della prostata, nonché un bersaglio della terapia ormonale di deprivazione androgenica.

Un’implementazione promettente

Superato l’entusiasmo iniziale, gli scienziati che lavorano con i PROTAC si sono però accorti di un grosso limite del sistema. Queste molecole, piccole e capaci di penetrare facilmente nelle cellule, possono dare effetti indesiderati perché non agiscono sempre in maniera selettiva. Wei Wang e il suo gruppo, dell’Università dell’Arizona, hanno cercato un modo per superare questo problema e ci sono riusciti creando i crPROTAC, dove “cr” sta per “click release”, o “rilascio dopo un click”. Nella nuova strategia si utilizza una forma inattiva del PROTAC, che si attiva solo dopo avere legato, all’interno della cellula, un particolare peptide, ossia una molecola costituita da pochi amminoacidi. L’aspetto cruciale di questo miglioramento è che si impiega un peptide che può entrare solo nelle cellule tumorali e non nelle cellule sane. Si può immaginare questo tipo di PROTAC come una pistola che riesce a entrare in tutte le cellule, ma che spara solo quando c’è il peptide che tira il grilletto (click).

Nel loro lavoro i ricercatori statunitensi hanno valutato con successo il crPROTAC in cellule in coltura derivate dal tumore della mammella umano. È un primo risultato che apre la strada a un nuovo modo per fare arrivare il farmaco antitumorale solo dove serve.

Referenza

• Chang M, et al. J. Am. Chem. Soc. Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target Activation. 2023;145(25):14155-14163. doi:10.1021/jacs.3c05159