Tumori “travestiti” da organi di maiale per risvegliare il sistema immunitario?

Indurre il sistema immunitario a scambiare i tumori per tessuti estranei, in modo simile a quello che può accadere quando si trapiantano componenti di origine animale in un essere umano. È l’idea alla base di una possibile strategia terapeutica contro il cancro.

Lo studio, che ha unito approcci di ingegneria genetica e immunologia, è stato effettuato da un gruppo di ricerca guidato da Yongxiang Zhao presso l’Università cinese di Guangxi a Nanning. In particolare, i ricercatori hanno sviluppato un virus oncolitico modificato geneticamente a partire dal virus responsabile della malattia di Newcastle, un’infezione degli uccelli domestici e selvatici che non si trasmette agli esseri umani. In tale virus gli scienziati hanno inserito un gene suino per la a1,3-galattosiltransferasi (a1,3GT), responsabile della produzione dell’antigene alfa-Gal, una molecola assente nei primati ma abbondante nei tessuti dei suini. Tale molecola è al centro di un potente meccanismo immunitario noto come rigetto iperacuto, che si verifica, per esempio, quando si tenta di trapiantare un organo da un maiale a un essere umano. Nel nostro organismo, infatti, circolano naturalmente grandi quantità di anticorpi anti-alfa-Gal, prodotti in risposta alla flora intestinale. Tali anticorpi sono poco attivi nell’intestino, dove il sistema immunitario è piuttosto tollerante. Quando invece tali anticorpi riconoscono l’antigene alfa-Gal al di fuori dell’intestino, come nel caso di un trapianto, scatenano una risposta immunitaria fulminea e distruttiva.

L’idea dei ricercatori è stata di sfruttare questo processo tipicamente dannoso e sfruttarlo come risorsa contro il cancro. Infettando le cellule cancerose con il virus NDV-GT, l’espressione dell’antigene alfa-Gal avviene infatti all’interno del tumore. Così, le cellule malate diventano bersagli specifici per gli anticorpi anti-alfa-Gal preesistenti nei pazienti, che innescano una reazione a cascata: l’attivazione del sistema del complemento, la formazione di trombi nei vasi tumorali, il richiamo di linfociti T e la morte delle cellule tumorali per apoptosi e necrosi. L’approccio si distingue da altre forme di viroterapia proprio per la sua capacità di integrare l’attacco diretto del virus con una potente risposta immunitaria naturale e immediata.

Prima di poter condurre uno studio clinico nei pazienti, i ricercatori hanno sperimentato la strategia in macachi cinomolghi con tumore primitivo del fegato, indotto inattivando i geni Pten e p53 grazie alla tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9. I macachi sono stati scelti per l’elevata somiglianza della loro fisiologia con quella umana e per la possibilità di valutare l’efficacia del trattamento in un sistema immunitario simile al nostro.

L’iniezione del virus NDV-GT direttamente in vena, ossia per via sistemica e non solo nel tumore, ha portato a risultati sorprendenti. Le masse tumorali si sono ridotte in modo drastico, fino a scomparire completamente entro 3 mesi dal trattamento in tutti i soggetti sperimentali trattati. Il virus è stato rilevato all’interno dei tumori per giorni, segno di una buona capacità di diffusione nel tessuto maligno. I ricercatori hanno anche documentato una forte risposta immunitaria in loco, suggerendo un ruolo chiave della reazione di rigetto iperacuto nell’eradicazione del tumore.

A colpire è stata anche la specificità del trattamento: il virus non ha infettato né danneggiato i tessuti sani, e i parametri vitali delle scimmie (peso, temperatura, funzionalità epatiche e renali) sono rimasti stabili per tutta la durata dello studio. Non si sono rilevate tossicità rilevanti né segni di danni sistemici. L’espressione dell’antigene alfa-Gal è stata confermata esclusivamente nelle cellule tumorali, a conferma della mirata selettività del virus. Questi risultati hanno permesso di ottenere le necessarie autorizzazioni da parte delle autorità regolatorie cinesi per un iniziale studio clinico negli esseri umani.

I ricercatori hanno effettuato una sperimentazione clinica pilota con 23 pazienti affetti da diversi tipi di tumori solidi (tra cui del fegato, dell’ovaio, del polmone e della mammella) in fase avanzata e resistenti alle terapie convenzionali. Di tutti i pazienti, 20 hanno completato il ciclo di trattamento con il virus NDV-GT, somministrato per via endovenosa una volta alla settimana per 12 settimane.

I risultati sono stati limitatamente promettenti, anche se il campione era molto limitato ed eterogeneo. In 18 pazienti su 20 (il 90%) sembra essere stato ottenuto un qualche controllo della malattia, con una risposta completa in un caso, una parziale in 6 e una stabilizzazione in 11. In alcuni pazienti, le metastasi si sono ridotte o sono addirittura scomparse, senza effetti collaterali gravi. Anche le analisi di laboratorio sembrano avere confermato la tollerabilità del trattamento: i parametri ematochimici, la funzione epatica e renale e gli indici infiammatori sono rimasti nei limiti della norma durante e dopo la terapia.

L’effetto terapeutico sembra attribuibile non solo all’azione diretta del virus, ma anche alla sua capacità di riattivare il sistema immunitario dei pazienti. Dopo il trattamento, infatti, i ricercatori hanno osservato un aumento significativo dei linfociti T e delle cellule dendritiche nel sangue periferico, accompagnato da una maggiore produzione di citochine (piccole molecole che fungono da messaggeri del sistema immunitario). Anche negli esseri umani, dunque, la presenza dell’antigene alfa-Gal sulle cellule tumorali ha innescato un attacco immunitario mirato, riproducendo il meccanismo già visto nelle scimmie.

I risultati, pubblicati sulla rivista Cell, sono ancora preliminari e serviranno studi molto più ampi e controllati per confermare la sicurezza e l’efficacia dell’approccio. Un pericolo in particolare da scongiurare è che la stimolazione degli anticorpi anti-alfa-gal possa scatenare la sindrome alfa-gal, una grave allergia a tutte le carni di mammifero che contengono questa molecola. Resta comunque interessante l’approccio innovativo, che ha sfruttato un meccanismo di rigetto per sviluppare una possibile terapia mirata. Se la sicurezza e la tollerabilità saranno validate e confermate in ulteriori studi, ciò potrebbe rappresentare una nuova frontiera contro i tumori più aggressivi e refrattari alle terapie tradizionali.