Così la scoperta dei geni BRCA ha cambiato la prevenzione dei tumori femminili (e non solo)

Prima Angelina Jolie e poi Bianca Balti hanno avuto un merito inconfutabile: aver fatto conoscere al grande pubblico l’esistenza dei geni BRCA e le maggiori probabilità a essi associate di sviluppare alcuni tipi di tumori, quelli del seno e dell’ovaio in primis. Ma se oggi sappiamo così tante cose su BRCA lo dobbiamo a un’altra donna, pressoché sconosciuta al grande pubblico. Si tratta di Mary-Claire King, laureata in matematica e con una passione per la genetica sbocciata durante il dottorato di ricerca a Berkeley, in California (USA). Nei primi anni Novanta fu lei a dimostrare, per la prima volta con una evidenza significativa, l’esistenza di una predisposizione ereditaria al tumore al seno, localizzando sul cromosoma 17 la regione che avrebbe poi portato all’identificazione di BRCA1. Pochi anni più tardi, sulla scia di quella scoperta, fu identificato anche BRCA2.

Successivamente fu dimostrato che le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 aumentano anche il rischio di carcinoma ovarico. E non solo. Oggi le stesse alterazioni risultano associate, seppure con gradi di rischio inferiori, anche ad altre neoplasie: melanoma, pancreas e prostata.

Come King arrivò alla sua scoperta lo ha raccontato in un’intervista pubblicata nel 2019 su The Journal of Clinical Investigation. “Tutto ebbe inizio nel 1973, quando rientrai negli Stati Uniti dal Cile. Il presidente Richard Nixon aveva appena lanciato un programma di ricerca contro il cancro e all’Università della California ebbi l’opportunità di iniziare un percorso al fianco di Nicholas Petrakis, un oncologo pediatrico che si era interessato anche al tumore al seno” spiega.

“Era evidente dai tempi di Erodoto che la malattia potesse avere una forte componente familiare. Inoltre, a partire dai primi anni del XX secolo, diversi studi epidemiologici avevano chiarito come determinati momenti cruciali nella vita di una donna influenzassero il rischio di sviluppare la malattia in età successiva. A ciò si aggiungeva il fatto che alcune famiglie erano state colpite in modo particolarmente grave dal tumore al seno, perlopiù da forme aggressive riscontrate in età precedente la menopausa. Mi sembrava che il cancro al seno fosse probabilmente dovuto a fattori sia genetici sia non genetici.” King approfittò di uno studio epidemiologico che il National Cancer Institute stava portando avanti sul rischio associato all’uso di contraccettivi orali, e chiese di poter aggiungere alcuni quesiti riguardanti la storia familiare delle intervistate. Ottenne così i dati relativi a 3.000 donne e da qui partì per testare tutte le possibili spiegazioni della ricorrenza della malattia in alcune famiglie.

“A quel punto”, ha precisato King nell’intervista, “avevo a disposizione informazioni sufficienti per testare formalmente diversi modelli. Quello che meglio si adattava ai dati, di gran lunga, era l’ipotesi che la ricorrenza del tumore in alcune famiglie potesse essere spiegata dall’esistenza di uno o più geni ereditati in modo dominante, in grado di aumentare il rischio di sviluppare un cancro al seno nell’arco della vita”. I calcoli matematici supportavano l’ipotesi, che però doveva ancora essere testata nella realtà. Mica facile a farsi come oggi, considerando che in quell’epoca il sequenziamento e la mappatura dei geni richiedevano uno sforzo immane. Da qui i quasi 17 anni necessari per arrivare al traguardo.

Quando King riuscì a dimostrare il legame tra una regione del cromosoma 17 e la predisposizione ereditaria al carcinoma mammario, non era ancora chiaro quale impatto avrebbe avuto la scoperta sulla vita di migliaia di persone.

Oggi si sa che le mutazioni di BRCA1 e 2 determinano un rischio aumentato di sviluppare un tumore al seno entro l’ottava decade, tra gli altri tipi di tumore, come quello dell’ovaio. Nel tempo – i risultati di uno degli ultimi studi più robusti in materia sono stati pubblicati nel 2022 sul Journal of Clinical Oncology, con il sostegno anche di Fondazione AIRC – si è scoperto che alcune varianti di questi geni possono aumentare il rischio di sviluppare anche altre malattie, in particolare i tumori della prostata e del pancreas per i portatori di mutazioni a carico di BRCA2. Considerando che per queste neoplasie non esistono programmi di diagnosi precoce standardizzati, il riscontro della mutazione genetica è l’unica soluzione per individuare i soggetti più a rischio.

“I geni di cui parliamo sono fondamentali per la stabilità del genoma, perché partecipano alla riparazione delle rotture a doppio filamento del DNA” spiega Sabrina Giglio, direttrice dell’Unità operativa complessa di genetica medica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. “Quando il sistema è difettoso, le cellule accumulano più facilmente danni genetici.” Un rischio che aumenta in alcuni casi, come nei tessuti sottoposti a certi stimoli ormonali o a specifiche condizioni di stress biologico. “In questi contesti, l’incapacità di riparare correttamente il DNA può favorire l’accumulo di alterazioni e contribuire allo sviluppo tumorale.”

Da questa consapevolezza sono nate diverse contromisure terapeutiche: in primis la chirurgia profilattica, indicata al momento come strategia soltanto nel caso del seno e delle ovaie, ma anche lo sviluppo di farmaci (PARP-inibitori) utilizzati nelle forme più avanzate di tutti i tipi di cancro indicati. “Nel corso della vita, ulteriori alterazioni genetiche possono accumularsi nelle cellule di specifici tessuti, contribuendo allo sviluppo del tumore” chiarisce Giglio.

“Conoscere una predisposizione genetica consente di anticipare gli esami di controllo e di personalizzarli” conclude. L’offerta del test genetico ai pazienti, o, in caso di positività, ai loro familiari di primo grado, è il passo fondamentale per prendere le contromisure prima che una malattia si palesi.

“È necessaria una maggiore informazione su queste neoplasie” afferma Ornella Campanella, presidente e fondatrice dell’associazione aBRCAdabra. “Intercettare tempestivamente le persone portatrici e offrire loro percorsi di sorveglianza specifici e, ove possibile, strategie chirurgiche di riduzione del rischio può davvero fare la differenza. Sul rischio eredo-familiare non possiamo più accettare un quadro nazionale frammentato e iniquo. Le persone e le famiglie che presentano un’alterazione genetica di BRCA1 o BRCA2 devono poter contare su test, consulenza genetica, sorveglianza in centri competenti e percorsi di riduzione del rischio chiari, accessibili e pienamente esigibili.”