La dieta alternativa delle cellule maligne

La capacità di sopravvivere quando le sostanze nutrienti scarseggiano avvantaggia le cellule cancerose, ma potrebbe anche essere sfruttata come tallone d’Achille

I risultati di alcune ricerche dimostrano che le cellule maligne del pancreas sono particolarmente resistenti in condizioni di mancanza di zucchero. Il glucosio, un tipo di zucchero, è in generale il nutriente preferito dalle cellule. Se scarseggia serve una fonte di energia alternativa. Secondo i dati di uno studio dell’Università del Michigan, pubblicati sulla rivista Nature, le cellule dell’adenocarcinoma duttale del pancreas, in tal caso usano per il proprio sostentamento l’uridina. Quest’ultima è un nucleoside costituito da uracile, una delle basi azotate che compongono l’RNA, e da glucosio.

Se però viene a mancare anche l’uridina, le cellule muoiono. Scoprendo meccanismi compensatori come questo ed escogitando metodi per bloccarli, i ricercatori puntano a sviluppare nuove terapie antitumorali.

L’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDA) è uno dei cancri più difficili da curare. Uno dei motivi per cui è così impermeabile ai trattamenti è che l’ambiente intorno al tumore è particolarmente denso per accumulo di matrice extracellulare, una sorta di colla che tiene insieme i tessuti e ha una composizione variabile. L’aumento della pressione interna al tumore porta allo schiacciamento delle arteriole e dei capillari. Ciò è vantaggioso per il tumore, perché favorisce la resistenza alle terapie, ma ostacola anche l’approvvigionamento dei nutrienti contenuti nel sangue. Le cellule maligne vanno così incontro ad alterazioni metaboliche e devono necessariamente adattarsi a utilizzare ciò che trovano.

I ricercatori dell’Università del Michigan hanno usato una ventina di tipi di cellule in coltura di PDA umano, messe a crescere in presenza di 175 diverse sostanze organiche. Hanno così osservato che, quando il glucosio scarseggia, le cellule maligne metabolizzano l’uridina. Hanno anche scoperto che per questo esprimono alti livelli di uridina fosforilasi 1 (UPP1), un enzima che libera il ribosio, ossia lo zucchero contenuto nell’uridina e la fonte di energia per queste cellule. L’espressione di UPP1 è favorita dall’attivazione di KRAS, un gene frequentemente mutato nel tumore del pancreas.

I ricercatori si sono poi chiesti se ciò che avevano osservato nelle cellule in coltura accadesse anche nei pazienti. A questo scopo hanno analizzato l’espressione di UPP1 in campioni di tessuto tumorale e non tumorale ottenuti da biopsie o interventi chirurgici. Non solo UPP1 è risultato maggiormente espresso nel tessuto tumorale, ma livelli più alti dell’enzima sono associati a una prognosi sfavorevole.

Cercando di riprodurre il PDA nei topi, Zeribe C. Nwosu, primo autore dell’articolo, insieme ai colleghi ha valutato se la scoperta potesse essere sfruttata per contrastare la crescita del cancro. In effetti, se con tecniche di ingegneria genetica si elimina UPP1 nelle cellule maligne, impedendo loro di metabolizzare l’uridina, i tumori crescono meno.

“I nostri dati identificano l’utilizzo dell’uridina come un importante processo metabolico compensatorio per le cellule di adenocarcinoma duttale del pancreas che hanno pochi nutrienti, suggerendo un nuovo bersaglio metabolico per la terapia di questo tumore del pancreas” concludono gli autori. Perché questo nuovo approccio arrivi in clinica serviranno molti altri studi, in particolare per capire se e come intervenire sul metabolismo dell’uridina negli esseri umani senza causare forti effetti collaterali, dal momento che tale sostanza è necessaria alla sopravvivenza di tutte le cellule e non solo di quelle tumorali.