Epigenetica e cancro: dove siamo e dove stiamo andando

Le modifiche epigenetiche, che influenzano l’espressione dei geni senza modificare la sequenza del DNA, sono oggi una delle chiavi per approfondire diversi aspetti della malattia tumorale.

Tra le alterazioni che possono portare al cancro non ci sono solo le mutazioni genetiche che modificano la sequenza del DNA. Hanno un ruolo di primo piano anche le cosiddette modifiche epigenetiche, alterazioni che cambiano la possibilità di accedere ai geni e di trascriverli, senza che per questo debbano mutare le “lettere” di cui ciascun gene è composto.

Si tratta di alterazioni influenzate dall’età e dall’esposizione a fattori ambientali, quali la dieta, l’esercizio fisico, i farmaci e le sostanze chimiche. I cambiamenti possono influenzare il rischio di sviluppare alcune malattie, tra cui il cancro, e possono essere trasmessi dai genitori ai figli.

Proprio queste alterazioni sono l’oggetto di un articolo, pubblicato sulla rivista CA: A Cancer Journal for Clinician, nel quale si fa il punto sulle conoscenze legate all’epigenetica e sul ruolo di tali alterazioni in oncologia, dalla diagnosi al trattamento.

“Oggi l’epigenetica rappresenta un’avanguardia e il settore si sta espandendo con rapidità” scrivono gli autori dell’articolo. “Inoltre, collaborazioni tra gruppi interdisciplinari stanno facilitando notevolmente lo sviluppo di iniziative che vanno ‘dal laboratorio al letto dei pazienti’, al fine di migliorare la gestione dei pazienti oncologici utilizzando approcci di tipo epigenetico”.

Fondazione AIRC da anni sostiene la ricerca nel campo dell’epigenetica, tanto che uno dei programmi “5 per mille” in corso è focalizzato proprio sullo studio di questi meccanismi. Alla guida dei ricercatori coinvolti nel programma c’è Michele Maio, che coordina il gruppo di lavoro presso l’Azienda ospedaliera universitaria senese.

Le alterazioni epigenetiche non modificano la sequenza del DNA, ma la sua accessibilità e la conseguente possibilità di trascrizione. In una parte accessibile, a differenza di una inaccessibile, i geni possono essere espressi, per esempio in risposta a stimoli esterni o interni. Tra gli stimoli vi possono anche essere fattori dovuti a una condizione patologica.

“Abbiamo oggi forti prove del fatto che la riprogrammazione epigenetica sia tra le principali cause di eterogeneità dell’espressione dei geni tipica dei tumori”, hanno dichiarato gli autori dell’articolo.

La metilazione rappresenta senza dubbio una delle più comuni alterazioni epigenetiche ed è anche una delle più studiate. Circa quarant’anni fa sono state osservate le prime alterazioni nella metilazione in alcuni tumori primari. Dal punto di vista chimico la metilazione consiste nell’aggiunta di un gruppo metile, ossia di un atomo di carbonio e 3 di idrogeno (-CH₃). Si tratta di appena 4 atomi che però possono cambiare l’espressione di uno o più geni. In genere, infatti, la metilazione rende inaccessibile i geni coinvolti, mentre la demetilazione, ovvero la rimozione del gruppo metile, permette che gli stessi geni siano trascritti. Negli anni sono stati identificati diversi enzimi che regolano metilazione e demetilazione e che possono rappresentare potenziali bersagli per terapie antitumorali.

Un altro importante meccanismo epigenetico studiato a fondo in oncologia coinvolge modifiche agli istoni, le proteine attorno alle quali i filamenti di DNA si avvolgono e si compattano. Oltre alla metilazione, le modificazioni epigenetiche degli istoni possono avvenire tramite l’aggiunta o rimozione di altri gruppi, come quelli acetili o fosforici, ciascuno con il proprio effetto sulla possibilità di accedere al DNA e quindi di trascrivere i geni.

Lo sviluppo di nuove tecnologie di analisi sta facendo crescere velocemente le conoscenze sull’epigenoma umano, ovvero sull’insieme delle caratteristiche epigenetiche della specie e del loro ruolo in oncologia. È interessante notare che i profili epigenetici possono essere studiati su campioni di diverse origini, per esempio il sangue o la biopsia di un tumore solido. Non solo, ma “il cosiddetto cell-free DNA (DNA circolante che deriva dal tumore si può trovare anche in campioni di urine, feci e saliva, che possono quindi diventare utili materiali per l’analisi delle caratteristiche epigenetiche della malattia” scrivono gli autori. Alcuni marcatori epigenetici sono già stati utilizzati per la diagnosi, la caratterizzazione e il monitoraggio di diversi tipi di tumore.

I cosiddetti “epifarmaci”, ossia composti che agiscono sulle alterazioni epigenetiche, sono già in uso per la cura di diversi tipi di tumore e sono molto studiati anche in combinazione con altre terapie più consolidate. Gli attuali epifarmaci hanno spesso come bersaglio enzimi che introducono, riconoscono e rimuovono caratteristiche epigenetiche del DNA o degli istoni. Esempi di epifarmaci sono l’azacitidina e la decitabina, usati per neoplasie del sangue, o gli inibitori dell’enzima istone deacetilasi. Altri invece sono mirati a un bersaglio più specifico, come per esempio una mutazione che attiva l’enzima EZH2, la cui espressione è aumentata in diversi tipi di tumore, tra cui il melanoma, il cancro della mammella, della vescica, del rene, dell’endometrio, del fegato e del polmone.

La strada da percorrere nel campo degli epifarmaci è ancora lunga, ma la conoscenza sempre più approfondita dell’epigenoma e dei meccanismi che lo regolano sta aprendo la strada a nuove possibilità terapeutiche e alla scoperta di nuovi marcatori per seguire meglio il decorso della malattia.