Dalla risposta al trattamento alle metastasi, questioni di eterogeneità

La presenza di cellule con caratteristiche diverse all’interno di una stessa massa tumorale può spiegare molti dei comportamenti della malattia. E anche la posizione conta.

I ricercatori chiamano “eterogeneità intra-tumorale” la diversità tra le cellule di un singolo tumore. Ciò è verosimilmente dovuto al fatto che le cellule di un tumore nel tempo si differenziano le une dalle altre a causa di caratteristiche genetiche, epigenetiche e fisiche. Come si legge in un articolo da poco pubblicato da Kevin Litchfield e colleghi (University College London) sulla rivista Nature Ecology & Evolution, queste caratteristiche dipendono anche dalla posizione nella quale le cellule si trovano nella massa tumorale, la quale può influenzare la crescita e l’aggressività delle cellule stesse. È solo una delle tante ricerche condotte recentemente che hanno identificato proprio nell’eterogeneità intra-tumorale una delle chiavi per comprendere meglio la malattia.

In particolare, studiando l’evoluzione spaziale del carcinoma renale a cellule chiare, gli autori dello studio hanno scoperto che le metastasi di questo tumore prendono il via da cloni di cellule nella parte più interna della massa tumorale. “A differenza di quelle che si trovano ai margini della massa tumorale, le cellule più centrali devono sopravvivere a un ambiente più ostile, per esempio privo di ossigeno, e ci riescono diventando più forti e aggressive” spiegano i ricercatori, precisando poi che queste cellule “centrali” proliferano di più, mostrano segni di necrosi, una sorta di blocco delle attività biologiche, e accumulano un numero maggiore di alterazioni nel genoma. L’importanza di questi dati va ben oltre la pura conoscenza di laboratorio e può avere anche importanti risvolti pratici. Per esempio, come spiegano i ricercatori, conoscere questi aspetti potrebbe aiutare a comprendere meglio i meccanismi alla base delle metastasi e a guidare i medici nella scelta della terapia migliore per evitare la diffusione della malattia. “Le biopsie dovrebbero arrivare anche nel centro del tumore per poter analizzare queste cellule, ma con le tecnologie oggi disponibili non sempre è possibile analizzare con successo un tessuto così particolare come quello del cuore della massa” affermano gli autori.

Alla base dell’eterogeneità intra-tumorale c’è un continuo processo di evoluzione che coinvolge tutte le cellule del tumore nel tempo e nello spazio. Oggi sappiamo, per esempio, che le cellule del tumore primario sono diverse dal punto di vista genetico (e non solo). Ciò è vero sia rispetto alle metastasi, sia all’interno dello stesso tumore a seconda della posizione (eterogeneità spaziale). Sappiamo inoltre che le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali cambiano nel tempo (eterogeneità temporale) e di conseguenza un tumore diagnosticato oggi cambierà nel tempo, anche a causa delle terapie. “Le differenze si manifestano su diversi aspetti – genetico, metabolico, eccetera – e possono verificarsi indipendentemente le une dalle altre” spiegano sulle pagine della rivista Nature Medicine Lorenzo Galluzzi, del Weill Cornell Medical College di New York, e colleghi, autori di un articolo pubblicato a febbraio 2021. Nell’articolo descrivono anche alcuni dei principali aspetti legati a questa eterogeneità, dalla ricerca alla clinica.

Non bisogna dimenticare che l’eterogeneità intra-tumorale è determinata anche dal microambiente che circonda il tumore: ogni cambiamento del microambiente (anche di tipo fisico) può spingere infatti le cellule tumorali a modificarsi. Inoltre le diverse terapie utilizzate per eliminare il tumore possono dare origine a cloni resistenti, che poi diventano sempre più numerosi e causano il fallimento della terapia stessa. “I dati disponibili ci indicano che una elevata eterogeneità intra-tumorale causa resistenza alla chemioterapia tradizionale, alla radioterapia e ai trattamenti a bersaglio molecolare” dicono i ricercatori, spiegando che anche la risposta all’immunoterapia è influenzata da questa caratteristica del tumore.

Contro i tumori molto eterogenei si possono mettere in campo strategie specifiche, per esempio si può cercare di spingere tale caratteristica fino a una soglia non più tollerabile dalla massa stessa (causandone quindi la distruzione), ma mancano ancora molti pezzi per completare il complesso puzzle dei meccanismi che determinano e regolano questi aspetti della malattia.