CAIX, un nuovo punto debole dei tumori solidi

Un gruppo di ricercatori canadesi ha chiarito il ruolo di questo enzima nella progressione del tumore e nella sopravvivenza delle sue cellule, aprendo la strada a nuove strategie di cura.

L’enzima anidrasi carbonica IX (CAIX o CA9) sembra essere un elemento di debolezza delle cellule tumorali e un possibile bersaglio terapeutico, secondo i risultati di uno studio canadese, pubblicati sulla rivista Science Advances.

“All’interno dei tumori solidi troviamo aree di ipossia, ovvero regioni nelle quali c’è carenza di ossigeno: per sopravvivere in queste condizioni le cellule tumorali modificano il proprio metabolismo e attivano sistemi specifici che regolano il livello di acidità, che altrimenti risulterebbe troppo elevato all’interno della cellula” spiegano gli autori della ricerca. “Identificare nuove strategie che abbiano come bersaglio questi meccanismi è fondamentale per migliorare l’efficacia delle terapie nel microambiente tumorale” aggiungono.

Nel loro studio, i ricercatori si sono concentrati in particolare su CAIX, uno degli enzimi indotti proprio dalla carenza di ossigeno e che aiuta la cellula a neutralizzare il pH acido. “Questo permette alle cellule non solo di sopravvivere in carenza di ossigeno, ma anche di diventare più aggressive e diffondersi nell’organismo” precisano. Grazie all’utilizzo di un composto che è ora in fase iniziale di sperimentazione clinica (SLC-11), i ricercatori hanno bloccato in modo efficace CAIX in animali di laboratorio con tumori del seno, del cervello e del pancreas. Dagli esperimenti è però emerso che l’efficacia del trattamento non era sempre alta e che altre caratteristiche delle cellule potevano influenzare i risulti.

Da qui l’idea di usare un approccio tecnologicamente molto avanzato per comprendere meglio i meccanismi alla base di queste differenze di efficacia: il cosiddetto synthetic lethal screen. In pratica, lavorando con estrema precisione sul DNA, i ricercatori hanno eliminato un gene alla volta (oltre a CAIX) per identificare quali combinazioni (CAIX + gene eliminato) si rivelavano letali per la cellula tumorale.

L’analisi ha messo in evidenza il ruolo di CAIX in un processo di morte programmata della cellula chiamato ferroptosi. Come ricordano gli autori, la ferroptosi è un processo di morte cellulare diverso da quello più noto dell’apoptosi. È strettamente legata all’accumulo di specie reattive all’ossigeno (ROS) e allo stato metabolico della cellula ed è influenzata dal ferro, dal metabolismo dei lipidi e dall’attività dei mitocondri (organelli con funzioni di “centrali energetiche” delle cellule).

Il fenomeno della ferroptosi è stato identificato solo recentemente, ma numerosi studi lo hanno già messo in relazione con diversi tipi di tumore solido.

“L’enzima CAIX, grazie al suo ruolo di regolatore del pH, protegge le cellule tumorali dalla morte per ferroptosi” scrivono gli esperti, che poi concludono: “Nel nostro studio abbiamo dimostrato un nuovo meccanismo attraverso il quale CAIX aiuta la sopravvivenza delle cellule tumorali, bloccando la morte mediata da ferroptosi. Questo apre la strada a strategie di trattamento innovative che possano aumentare l’attività di composti in grado di indurre questo tipo di morte programmata nei tumori solidi”.