Metastasi: le domande più frequenti

Le metastasi sono cellule maligne che si staccano dal tumore originario e si diffondono in altri organi dove possono riprodursi e generare nuovi tumori. Rispetto alle cellule normali, quelle tumorali che poi danno origine a metastasi non sono attaccate le une alle altre e sono anche in grado dare origine a sostanze e a cambiamenti nella propria struttura che le rendono più adatte al movimento. Le metastasi, nella maggior parte dei casi, sono tipiche delle fasi più avanzate della progressione del tumore che inizialmente è localizzato, cioè limitato all'organo dove si è formato, e solo in seguito cresce e colonizza altri distretti dell'organismo.

In genere la capacità di dare metastasi è la caratteristica che contraddistingue un tumore maligno rispetto a uno benigno. Lo sviluppo di metastasi dipende però da molte variabili che vanno dalle caratteristiche genetiche della malattia, al tipo di organo coinvolto fino alla disponibilità o vicinanza di vie per la disseminazione. Di conseguenza, la capacità di colonizzare altri organi varia notevolmente da tumore a tumore.

Il tumore può raggiungere organi lontani utilizzando diverse vie, ma le più comuni sono sicuramente il circolo linfatico e quello sanguigno. Le cellule del tumore in un primo tempo si moltiplicano nell'organo di origine e in seguito cominciano a farsi largo attraverso il tessuto fino ad arrivare ai linfonodi più vicini, che fungono da vere e proprie "stazioni di controllo" con il compito di bloccare il passaggio di molecole estranee o pericolose. Se le cellule maligne riescono a superare il filtro dei linfonodi si immettono nel circolo linfatico e possono arrivare anche in aree molto distanti dal loro organo di origine.
Dal circolo linfatico, inoltre, queste cellule possono anche passare in quello sanguigno grazie alle numerose vie di comunicazione tra i due sistemi. A volte le cellule tumorali possono entrare direttamente nei vasi sanguigni attraversandone le pareti. Sopravvivere all'attacco del sistema immunitario attivo nei vasi sanguigni è un'impresa difficile ma non impossibile e, di conseguenza, alcune cellule riescono a raggiungere la loro sede definitiva di colonizzazione dove cominciano a riprodursi e danno origine a un nuovo tumore.
In altri casi le metastasi raggiungono l'organo bersaglio "per sgocciolamento". Ciò si verifica in cavità come l'addome: il peritoneo, per esempio, la sottile membrana che riveste la cavità addominale e i visceri, è sede frequente di metastasi che provengono dall'ovaio.

In linea di massima non esistono sistemi di prevenzione attiva o particolari comportamenti che il paziente affetto da tumore può attuare per evitare che le metastasi si diffondano nell'organismo. Restano validi tutti i suggerimenti per un corretto stile di vita consigliati per la prevenzione del tumore ed è inoltre importante sottoporsi periodicamente a esami di controllo per cogliere subito i segnali di una ripresa della malattia. La colonizzazione di altri organi da parte delle cellule malate dipende da fattori genetici e molecolari e su questo fronte si stanno muovendo i ricercatori nel tentativo di individuare, per esempio, molecole responsabili della metastatizzazione: bloccare tali molecole significa infatti bloccare il processo di diffusione.

Le terapie scelte per curare un tumore metastatico dipendono dal tipo di tumore di origine, ma anche dalla sede e dal tipo di metastasi, oltre che dalle condizioni generali del paziente. In genere il trattamento del tumore metastatico ha lo scopo di mantenere sotto controllo la malattia o di ridurne i sintomi. A seconda dei casi è possibile dunque ricorrere a terapie sistemiche come la chemioterapia classica, l'immunoterapia, la terapia ormonale o gli anticorpi monoclonali. Anche la radioterapia e la chirurgia possono essere impiegate nel trattamento delle metastasi. In particolare, la radioterapia è utile al fine di bloccare la malattia che si diffonde in sedi critiche quali il cervello, il polmone o le ossa oppure di controllare i sintomi che influiscono sulla qualità della vita del paziente, come, per esempio, il dolore derivato da metastasi ossee.
La chirurgia può essere attuata solo nei casi di metastasi localizzate in un'unica sede circoscritta, anche nel caso in cui generano dolore o problemi per compressione di particolari organi.

Purtroppo non sempre. In alcuni casi le cellule sopravvissute al primo trattamento chemioterapico o radioterapico subiscono ulteriori mutazioni genetiche che conferiscono loro una resistenza nei confronti del trattamento stesso.
In generale si considera che se la ripresa metastatica avviene più di un anno dopo il trattamento della malattia nella sua prima fase (trattamento adiuvante) il tumore può essere ritrattato con gli stessi farmaci; mentre se la ripresa è più precoce, è bene combinare farmaci in quanto il tumore potrebbe essere resistente ai primi farmaci utilizzati.
È sempre possibile, però, utilizzare nuove strategie e nuove combinazioni di sostanze.

Sono molti gli organi che possono diventare sede di metastasi. Fegato e polmone sono sedi molto comuni soprattutto a causa del fatto che sono molto vascolarizzate (cioè che hanno un gran numero di vasi sanguigni in entrata e in uscita) e che hanno una funzione di "filtro". Dal momento che una delle vie per la diffusione delle metastasi passa proprio dal circolo sanguigno, è ovvio che organi attraversati da un gran numero di vasi hanno maggiori possibilità di essere raggiunti dalle cellule tumorali circolanti. Anche nel caso di fegato e polmoni, come per tutti gli altri organi sede di metastasi, l'attecchimento della cellula tumorale dipende da una grande varietà di fattori (caratteristiche specifiche delle cellule stesse, presenza ed efficacia di meccanismi di difesa immunitaria eccetera).

Uno dei principali ostacoli alla eliminazione delle metastasi è la loro resistenza ai farmaci o ai trattamenti radioterapici. Inoltre, spesso le metastasi non sono accessibili e non sono localizzate in unico punto, ma disseminate in diversi focolai e quindi non possono essere asportate chirurgicamente. Infine, quando la metastasi è presente nelle fasi avanzate o terminali della malattia l'utilizzo dei trattamenti di chemio e radioterapia è limitato dalle cattive condizioni generali del paziente.

Non è possibile avere la certezza matematica che un tumore darà metastasi. La diagnosi precoce del tumore originale è una delle principali armi per impedire al tumore di diffondersi: spesso infatti la malattia che viene individuata nelle sue fasi iniziali può essere asportata completamente in modo da non lasciare nemmeno una cellula malata in grado di riprodursi e dare origine a nuove masse.
In presenza di un tumore, comunque, l'esame istologico permette di avere una prima indicazione sull'aggressività della malattia: una volta identificato con precisione il tipo di cancro che si ha di fronte, è possibile stabilirne il grado di aggressività, soprattutto in base alle osservazioni cliniche accumulate negli anni. Inoltre anche le caratteristiche molecolari (cioè genetiche) della malattia sono importanti nel determinare la capacità della stessa di diffondersi e dare origine a metastasi.

Nonostante gli sforzi dei ricercatori, attualmente non è ancora del tutto chiaro quali siano i geni responsabili della formazione di metastasi. I meccanismi molecolari che determinano la capacità di metastatizzazione sono molto complessi e, di conseguenza, non è semplice individuare i geni coinvolti e le interazioni che determinano il comportamento aggressivo di un tumore.
I ricercatori stanno focalizzando la loro attenzione su particolari classi di geni per riuscire a comprendere e a bloccare il fenomeno della metastasi. Un esempio è rappresentato dai geni coinvolti nell'angiogenesi, ovvero nella formazione di nuovi vasi sanguigni necessari al tumore per crescere e diffondersi nell'organismo, primo tra tutti il gene VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).
Un'altra classe coinvolta nel processo di metastatizzazione è quella delle "molecole di adesione", cioè quelle molecole che consentono alle cellule di rimanere unite nel tessuto sano. La cellula tumorale perde questo legame con le cellule vicine e può muoversi verso altre sedi. Spesso presenta alterazioni nell'espressione delle molecole di adesione, tra le quali le più note sono "caderine" e le "integrine".
Infine, per crearsi dei varchi attraverso i quali passare, il tumore utilizza diverse strategie una delle quali utilizza molecole chiamate metallo proteasi, capaci di degradare la matrice extracellulare che riempie gli spazi tra cellule e tessuti.
Queste sono solo alcune delle classi di geni e di sostanze che i ricercatori che si occupano di metastasi studiano, con lo scopo di capire il fenomeno ma anche di mettere a punto farmaci intelligenti capaci di interferire con la loro funzione.

In linea di massima, gli esami utilizzati per diagnosticare le metastasi sono gli stessi impiegati anche per la diagnosi dei tumori primitivi e, anche in questo caso, variano a seconda dell'organo che si sta valutando e delle dimensioni della metastasi. Ecografia e radiografia, per esempio, possono essere utilizzate per individuare metastasi rispettivamente al fegato e al polmone, ma la TC (tomografia computerizzata) e la PET (tomografia a emissione di positroni) costituiscono strumenti diagnostici più precisi, in grado di esplorare anche ampie aree corporee o addirittura l'intero organismo. In particolare la PET valuta l'attività metabolica delle cellule e riesce a individuare anche metastasi molto piccole, non visibili con l'uso delle tradizionali tecniche di diagnostica per immagini. Valutare l'attività metabolica significa determinare quanto una cellula è attiva: le cellule tumorali hanno in genere un'attività superiore, cioè un metabolismo più rapido, rispetto a quelle normali dalle quali possono dunque essere distinte. In alcuni casi però le metastasi sono talmente piccole da non essere visibili a occhio nudo o mediante i classici esami diagnostici a causa di limiti tecnici dello strumento o dell'esame, ma è possibile individuarne la presenza andando a cercare determinate sostanze prodotte dal tumore stesso e magari presenti nel circolo sanguigno. 

Le prime barriere contro la diffusione delle cellule tumorali sono quelle poste dall'organismo stesso: le pareti degli organi e le capsule che a volte li ricoprono rappresentano già degli ostacoli che bloccano la strada alla diffusione delle metastasi. Anche il sistema immunitario, che riconosce le cellule metastatiche come "estranee" si attiva e contribuisce alla loro eliminazione. Nonostante questi e altri accorgimenti attuati dal nostro corpo, alcune cellule riescono a sfuggire ai blocchi e cominciano il loro viaggio verso la nuova sede, a volte anche molto distante.
I ricercatori stanno mettendo a punto nuove strategie per bloccare la diffusione delle metastasi come per esempio vaccini e terapie che "guidano" il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Le metastasi, cellule diverse da quelle sane, dovrebbero essere facilmente riconosciute dal sistema immunitario, ma in realtà sono in grado di ingannare le nostre difese grazie a particolari trucchi che le rendono irriconoscibili.
Altri studi sono infine orientati verso strategie che bloccano la formazione di nuovi vasi, indispensabili per la crescita del tumore, che costituiscono all'interno del tumore una fitta rete di capillari attraverso la quale le cellule tumorali possono passare nel circolo sanguigno.

Fino a pochi anni fa, prima dell'oncologia molecolare, il fatto che tumori diversi dessero metastasi in organi diversi veniva spiegato solo con la vicinanza di due organi oppure con la presenza di collegamenti sanguigni o linfatici attaverso i quali le cellule del tumore possono raggiungere altre sedi. Tutto queste teorie rimangono valide, ma oggi è evidente che esiste anche una ragione genetica che determina la scelta della sede di metastasi. In pratica, le cellule metastatiche esprimono sulla loro sperficie delle proteine che stabiliscono delle particolari affinità "molecolari" con quelle espresse sulla superficie di un determinato organo. Importantissimo è poi il microambiente che una cellula tumorale trova quando raggiunge una nuova sede. È l'ipotesi "seme e terreno" (seed and soil, per gli anglosassoni) secondo la quale c'è un dialogo fitto e continuo tra la cellula tumorale (il seme) e il microambiente che la circonda (il terreno), e senza tale dialogo il nuovo seme non potrà dare origine a una pianta. In altre parole - e semplificando molto - se si ferma in un ambiente "ostile" la cellula tumorale è destinata a morire senza dare origine a un nuovo tumore. La speranza per il futuro è di imparare a identificare precocemente queste affinità e proteggere in qualche modo l'organo bersaglio.