Epigenetica

• L’epigenetica è la branca della genetica che studia come l’età e l’esposizione a fattori ambientali, tra cui agenti fisici e chimici, il tipo di alimentazione che si segue, l’attività fisica e molto altro possono modificare l’espressione dei geni pur senza modificare la sequenza del DNA.
• I meccanismi epigenetici che possono modificare l’espressione dei geni sono diversi e in molti casi reversibili.
• Le caratteristiche epigenetiche del DNA si modificano nel corso della vita e possono essere trasmesse sia da una cellula che si duplica alle cellule figlie, sia dai genitori alla prole.
• L’epigenetica può influenzare il rischio di sviluppare molte malattie, inclusi i tumori.
• L’insieme delle modifiche chimiche del DNA e delle proteine a esso associate che possono modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni è definito epigenoma ed è oggi al centro di molte ricerche, anche in ambito oncologico.

I geni sono segmenti di DNA che contengono le informazioni necessarie a produrre determinate proteine o RNA funzionali. Tali informazioni sono codificate da specifiche sequenze di nucleotidi, ovvero le unità di base che compongono gli acidi nucleici DNA e RNA.

I filamenti di DNA, contenenti i geni, sono avvolti attorno a molecole proteiche note come istoni. Questa organizzazione del materiale genetico porta alla formazione dei cromosomi, strutture che rivestono un ruolo fondamentale nell’ereditarietà e che sono localizzate nel nucleo cellulare. Negli esseri umani ogni cellula somatica contiene 23 coppie di cromosomi. Tutte le cellule dell’organismo sono somatiche tranne le cellule germinali, come gli ovociti e gli spermatozoi, che contengono una singola copia di ciascun cromosoma. Ciascun cromosoma può contenere centinaia o migliaia di geni diversi. L’insieme dei geni di tutti i cromosomi che caratterizzano le cellule di un individuo, o di una specie, è detto genoma.

In passato si pensava che l’espressione dei geni, cioè la modalità e la frequenza con cui l’informazione in essi contenuta viene letta e tradotta in proteine o RNA funzionali, fosse determinata esclusivamente dalla sequenza di nucleotidi dei geni stessi e delle regioni contigue, “scritte” nel DNA. Oggi sappiamo che a tale espressione contribuiscono molti altri meccanismi e molecole, tra cui quelli epigenetici.

In greco il prefisso “epi” significa “sopra”. Di conseguenza il termine “epigenetica” indica qualcosa che si colloca al di “sopra” dei geni, e dunque del DNA e della sequenza di nucleotidi di cui è composto.

In concreto le modifiche epigenetiche avvengono grazie a una serie di molecole che, tramite specifiche reazioni, si attaccano o si staccano da specifiche porzioni del DNA, rendendole più o meno accessibili ai complessi responsabili della loro espressione tramite la trascrizione. Tali modifiche variano per tipo di gene e di cellula e possono anche cambiare nel tempo. Conseguenza delle modifiche epigenetiche è il fatto che un gene possa essere o meno trascritto in uno specifico RNA messaggero (mRNA) e dunque tradotto o meno in una determinata proteina. A seconda che tale proteina venga o non venga sintetizzata, essa potrà o meno esercitare la propria funzione.

Nel complesso, i cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’espressione dei geni possono determinare una modifica del fenotipo, ovvero dell’aspetto di una cellula, di un tessuto o di un organismo, ovvero l’insieme di tutte le caratteristiche che osserviamo come risultato dell’espressione dei geni, senza che sia per questo modificato il genotipo, la sequenza dei nucleotidi nei geni che compongono il DNA.

Con una metafora attinta dalla lingua scritta, possiamo considerare le modifiche epigenetiche sulla sequenza di DNA come gli accenti posti sulle parole: non cambiano la sequenza di lettere di cui è fatta la parola, ma il modo in cui questa viene pronunciata e dunque compresa.

L’epigenetica può influenzare la regolazione dell’espressione genica attraverso almeno 3 meccanismi principali conosciuti: la metilazione del DNA, la modifica degli istoni e l’azione degli RNA non codificanti.

La metilazione del DNA consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico, un metile dalla formula -CH₃, in punti specifici del DNA. In genere la metilazione blocca l’espressione del gene e di fatto lo inattiva, per esempio impedendo ad apposite proteine di trascrivere il DNA. Il processo opposto, ovvero la rimozione del gruppo metile, è detto demetilazione e, in genere, può portare a riattivare un gene, permettendone l’espressione.

Quando si parla di modificazione degli istoni ci si riferisce invece all’aggiunta di gruppi chimici, soprattutto acetile e metile, agli istoni, le proteine sulle quali il lungo filamento di DNA è avvolto in modo da essere “impacchettato” in cromosomi e contenuto nel piccolo nucleo di una cellula.

Infine, la cellula utilizza anche i cosiddetti RNA non codificanti per modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni. Si tratta di molecole di RNA che, a differenza di quelle codificanti, non sono usate per produrre proteine, ma influenzano, favorendola o inibendola, la sintesi e la funzione degli RNA codificanti.

Accanto al genoma, cioè l’insieme dei geni che compone il nostro DNA, i ricercatori studiano oggi anche l’epigenoma, ovvero l’insieme delle modifiche chimiche del DNA e delle proteine a esso associate in una singola cellula. Tali componenti rendono possibili i cambiamenti epigenetici che si verificano nell’organismo. Una prima grande differenza tra genoma ed epigenoma risiede nel fatto che, mentre il primo si mantiene piuttosto costante per tutta la vita e in tutte le cellule, il secondo cambia nel corso della nostra esistenza ed è anche diverso tra cellula e cellula.

L’epigenoma entra in gioco molto presto, sin dalle prime fasi dello sviluppo dell’embrione. Grazie anche a un epigenoma che via via si differenzia, 2 cellule che possiedono lo stesso identico DNA e inizialmente sono uguali possono iniziare a esprimere geni differenti. Ciò permette di dare origine a tipi cellulari con funzioni molto diverse, come neuroni, cellule epidermiche, del fegato e così via. Ciò avviene anche grazie a meccanismi epigenetici che inattivano l’espressione di alcuni geni e ne attivano altri, andando a determinare il fenotipo cellulare.

Le caratteristiche epigenetiche cambiano anche nel corso del tempo. Valutando, per esempio, la metilazione del DNA in milioni di punti diversi del genoma e in 3 diverse fasi della vita, è stato dimostrato che il livello maggiore di metilazione viene raggiunto nei neonati, per poi diminuire negli adulti e raggiungere il livello più basso negli anziani.

Siamo abituati a pensare al DNA come a qualcosa di fisso e immutabile, ma il discorso cambia quando si parla di epigenetica. Le modifiche epigenetiche sono un efficace meccanismo di regolazione, si verificano anche quotidianamente e in modo continuo nel corso della vita, anche in risposta a stimoli che arrivano dall’interno e dall’esterno.

L’ambiente che ci circonda e a cui siamo esposti e lo stile di vita che conduciamo hanno senza dubbio un ruolo rilevante nell’influenzare l’espressione dei geni attraverso meccanismi epigenetici. Per esempio, l’inquinamento atmosferico può portare ad alterazioni del profilo di acetilazione degli istoni, con conseguenze soprattutto a livello neurologico e di sviluppo di neurotossicità. Il fumo di sigaretta modifica invece lo stato di metilazione del DNA e quindi l’espressione di specifici geni. In questo secondo caso bisogna sottolineare che la situazione può tornare normale dal punto di vista epigenetico per lo più entro un anno dall’ultima sigaretta.

Finora il tipo di alimentazione seguito da un soggetto è stato il fattore più studiato e conosciuto tra quelli che possono influenzare i meccanismi epigenetici di controllo dell’espressione dei geni. Gli alimenti che portiamo in tavola vengono scomposti all’interno dell’organismo e i loro metaboliti, come per esempio i gruppi metile, possono generare effetti importanti dal punto di vista epigenetico. L’acido folico e le vitamine del gruppo B sono elementi chiave dei processi che portano alla formazione dei gruppi metile e gli alimenti capaci di generare molte di queste molecole, come verdure a foglia verde, fegato, pesce, uova, possono modificare rapidamente l’espressione dei geni, in particolare nelle prime fasi dello sviluppo. Ciò che mangia una donna nel corso della gravidanza, assieme a ciò che suo figlio o sua figlia assume nei primi mesi e anni di vita, contribuisce a determinare il profilo epigenetico dei bambini. Anche il cibo che ha consumato il padre ha un ruolo nel determinare il profilo epigenetico dei propri figli, dal momento che alcune modifiche epigenetiche possono essere trasmesse da entrambi i genitori.

Non è un caso se nutrigenetica e nutrigenomica, le discipline che studiano il legame tra alimentazione e geni, si stiano sempre più concentrando anche sugli aspetti epigenetici di questa relazione.

Nel 1983 Andrew Paul Feinberg e Bert Vogelstein osservarono che i livelli di metilazione del DNA nelle biopsie e nei campioni di tumore colorettale erano più bassi di quelli dei tessuti sani prelevati negli stessi pazienti. Questa è stata la prima associazione osservata tra modifiche di tipo epigenetico e malattia tumorale, confermata in seguito dai risultati di numerosi altri studi.

Le cellule tumorali sono caratterizzate da una notevole plasticità, che permette loro di adattarsi e sopravvivere in microambienti ostili e resistere ai trattamenti antitumorali somministrati ai pazienti. L’epigenetica, anch’essa caratterizzata da una notevole plasticità, ha un ruolo importante nella capacità di adattamento, sopravvivenza e proliferazione delle cellule in generale e di quelle tumorali in particolare. Sono diversi i modi in cui l’epigenetica può influenzare lo sviluppo dei tumori. Eliminando la metilazione si possono, per esempio, attivare geni che promuovono la crescita cellulare o aumentare l’instabilità dei cromosomi, mentre l’aumento della metilazione potrebbe bloccare l’espressione di geni che controllano la crescita cellulare, riparano il DNA danneggiato o danno il via ai processi di morte programmata della cellula, in gergo apoptosi.

Diversi studi hanno già permesso di identificare farmaci in grado di modificare il profilo epigenetico delle cellule tumorali. In particolare, vi sono diversi inibitori della DNA metiltransferasi, inibitori degli enzimi istone-deacetilasi e inibitori degli enzimi istone-metiltransferasi già in uso clinico per il trattamento dei tumori, in particolare della leucemia mieloide acuta, del mieloma multiplo e del linfoma a cellule T. Vi sono poi diverse strategie di trattamento attualmente in fase avanzata di sperimentazione sono basate sulla combinazione di farmaci epigenetici con immunoterapia o chemioterapia. Tali terapie di combinazione potrebbero non solo aumentare l’efficacia del trattamento antitumorale, ma anche consentire di superare, grazie all’uso di dosaggi inferiori, alcuni problemi come la resistenza alle terapie epigenetiche, eventi avversi e tossicità, talvolta emersi nelle sperimentazioni condotte finora. Infine, dati raccolti in alcuni studi sperimentali hanno evidenziato effetti positivi anche per la combinazione tra radioterapia e farmaci epigenetici. Ulteriori studi saranno necessari prima di arrivare all’approvazione e all’uso di altri farmaci epigenetici nella pratica clinica antitumorale, che potrebbero essere più precisi e mirati a specifici meccanismi alterati dei tumori.