Ereditarietà delle mutazioni

• Le mutazioni sono alterazioni della sequenza del DNA.
• A seconda del tipo di cellula in cui si verificano, le mutazioni sono dette germinali o somatiche. Solo le mutazioni presenti nella linea germinale possono essere trasmesse per via ereditaria.
• La trasmissione per via ereditaria di mutazioni genetiche che possono causare malattie può seguire diverse modalità.
• La maggior parte delle mutazioni è neutra e soltanto alcune, tra le mutazioni germinali e somatiche, possono aumentare il rischio di sviluppare tumori.

Le mutazioni sono alterazioni o variazioni permanenti della sequenza di DNA considerata normale. Possono interessare singoli nucleotidi (le unità che compongono la sequenza di DNA), una parte di un cromosoma (che potrà essere distrutta, duplicata, spostata, eccetera), oppure possono modificare il numero dei cromosomi stessi. In questo caso si parla di aneuploidia.

Le mutazioni possono essere causate da fattori interni, come per esempio “errori” casuali generati durante la replicazione del DNA che non vengono corretti da meccanismi di riparazione cellulari. Oppure possono essere dovute a fattori esterni, i cosiddetti agenti mutageni chimici o fisici, come il fumo di sigaretta o le radiazioni ultraviolette emesse dal sole.

Le mutazioni che possono essere trasmesse per via ereditaria sono dette germinali, perché insorgono nelle cellule della linea germinale da cui originano i gameti femminili (ovociti) e maschili (spermatozoi). Conterranno tale mutazione tutte le cellule di un individuo che è stato concepito in seguito alla fecondazione di gameti contenenti una mutazione germinale. Le cause delle mutazioni germinali che si sono verificate nei genitori o nei progenitori di un nascituro comprendono errori casuali nella replicazione del DNA e l’esposizione ad agenti chimici e fisici.

Sono invece dette mutazioni somatiche le alterazioni che si verificano nel corso della vita in una qualsiasi cellula dell’organismo diversa da quelle della linea germinale. Le mutazioni somatiche possono trasmettersi soltanto alle cellule figlie di tale cellula mutata. Come per le mutazioni nella linea germinale, anche quelle somatiche possono essere causate da fattori casuali e da agenti chimici e fisici a cui è però esposto l’individuo.

Una mutazione può anche insorgere nelle prime fasi della crescita dell’embrione e, in tal caso, può crearsi un fenomeno di mosaicismo. Ciò significa che nell’embrione ci saranno sia cellule con il DNA mutato, derivate dalla cellula in cui è insorta la mutazione, sia cellule senza danni al DNA. A seconda del tipo di mutazione che si è verificata, e di quali e quante cellule dell’organismo sarà presente tale mutazione, l’individuo potrà avere o meno problemi di salute.

Vale la pena ricordare che le alterazioni genetiche sono moltissime e che alcune sono più frequenti di altre nella popolazione. Quando una mutazione interessa più dell’1% della popolazione, viene considerata una variante e in tal caso si parla di polimorfismo genetico. Tipi di polimorfismo genetico molto comuni sono le varianti geniche che danno origine ai diversi colori degli occhi o ai differenti tipi di gruppo sanguigno. Questi esempi mostrano che di per sé un polimorfismo può non avere alcun effetto deleterio sull’organismo e costituire soltanto il modo in cui alcuni tratti possono presentarsi con caratteristiche diverse.

Nelle cellule ciascun gene è presente in due copie, dette alleli. Poiché ciascuna copia viene ereditata da ciascun genitore, tramite i cromosomi da loro trasmessi, le 2 copie non sono necessariamente identiche. Quando gli alleli di un gene sono uguali, si parla di omozigosi per quel tratto genetico. Se invece i due alleli differiscono tra loro, si parla di eterozigosi. A seconda del tipo degli alleli coinvolti, e della loro combinazione, la manifestazione del carattere corrispondente, in gergo fenotipo, sarà dominante, recessivo o intermedio.  Il fenotipo è l’insieme delle caratteristiche osservabili di un organismo (morfologiche, biochimiche, fisiologiche o comportamentali).

Una mutazione può essere presente in uno solo o in entrambi gli alleli di un gene. Per le patologie causate dalla mutazione di un singolo gene, in alcuni casi basta ereditare un solo allele mutato da uno dei due genitori perché la malattia si manifesti (si parla in tal caso di malattie autosomiche dominanti); In altri, invece, è necessario che entrambi gli alleli, materno e paterno, siano mutati (e le malattie sono in questo caso autosomiche recessive). Esistono poi malattie ereditarie che coinvolgono un gene situato su uno dei cromosomi sessuali X o Y, che determinano, tra le altre cose, il sesso del nascituro. Le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e uno Y. Le patologie associate ai cromosomi sessuali sono dette malattie legate all’X o malattie legate all’Y. Infine, alcune malattie sono causate da mutazioni del cosiddetto DNA mitocondriale presente nei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. Molte patologie sono tuttavia determinate da mutazioni in più di un gene e dall’interazione dei prodotti di tali geni con l’ambiente. Di conseguenza, le modalità con cui possono essere ereditate e si possono sviluppare sono più complesse.

Le mutazioni genetiche trasmissibili per via ereditaria hanno un ruolo fondamentale nell’evoluzione delle specie, dato che contribuiscono alla variabilità genetica su cui agisce la selezione naturale. La maggior parte delle mutazioni è neutra e solo una minima parte determina effetti clinicamente rilevanti. Numerose mutazioni non alterano il fenotipo, mentre altre possono persino essere vantaggiose in specifici contesti ambientali. Tuttavia, le mutazioni genetiche sono spesso percepite negativamente, probabilmente perché le poche che causano patologie sono associate a malattie gravi.

In alcuni casi, una mutazione in un solo allele di un gene può conferire un vantaggio selettivo, mentre la presenza della mutazione in entrambi gli alleli risulta patologica. Un esempio classico è l’anemia falciforme, una malattia ereditaria causata da una mutazione puntiforme nel gene che codifica per la catena beta dell’emoglobina, la proteina deputata al trasporto dell’ossigeno nel sangue. Gli individui omozigoti per la mutazione manifestano la malattia, caratterizzata da globuli rossi deformati e fragili, mentre gli eterozigoti, sebbene clinicamente sani, godono di una maggiore resistenza alla malaria, una malattia causata da parassiti del genere Plasmodium trasmessi da zanzare del genere Anopheles. Il vantaggio selettivo offerto dall’eredità della mutazione in forma eterozigote spiega l’elevata frequenza dell’allele mutato. In popolazioni originarie di aree dove la malaria è o era endemica, come l’Africa subsahariana, alcune zone del Medio Oriente e del Mediterraneo, la variante è ancora oggi molto comune.

In altri casi, la persistenza evolutiva di mutazioni patogene è meno chiara. Alcune possono essere mantenute nella popolazione perché i sintomi si manifestano solo dopo l’età riproduttiva, come nel caso della malattia di Huntington, una patologia neurodegenerativa autosomica dominante. Un altro fattore che può contribuire alla conservazione di mutazioni svantaggiose include la deriva genetica in piccole popolazioni. Possono inoltre avere un ruolo la pleiotropia, la condizione in cui una mutazione ha effetti multipli, alcuni vantaggiosi e altri deleteri, e la selezione bilanciata, in cui la presenza di una mutazione in eterozigosi offre benefici che compensano gli svantaggi dell’omozigosi.

La maggior parte dei tumori è causato dall’accumulo di più mutazioni, la maggior parte delle quali si verificano nel corso della vita, spontaneamente o per l’esposizione ad agenti chimici e fisici. Alcuni individui nascono già con alcune mutazioni ereditate dai genitori, che possono dunque aumentare la predisposizione allo sviluppo di uno o più tipi di cancro. I tumori ereditari sono chiamati così anche se ciò che si eredita non è la malattia ma la suscettibilità a svilupparla. Si stima che circa il 5-10% dei tumori siano dovuti alla presenza di mutazioni ereditarie. Le persone portatrici di mutazioni fin dalla nascita di norma ereditano un allele mutato di un particolare gene da un genitore, e acquisiscono poi nel corso della vita un’altra mutazione, questa volta somatica, nell’altro allele. Sono stati identificati diversi geni mutati associati allo sviluppo di tumori. Tra i più noti ci sono quelli dei geni BRCA1, BRCA2, e PALB2 che aumentano il rischio di ammalarsi di cancro del seno e dell’ovaio, ma anche in misura minore del pancreas, della prostata e di melanoma. Ci sono anche sindromi ereditarie che possono aumentare il rischio di ammalarsi, come per esempio la sindrome di Lynch. Dovuta a una mutazione di uno dei geni coinvolti nella riparazione degli errori di replicazione del DNA, tale sindrome può aumentare la probabilità di ammalarsi di cancro del colon-retto, di carcinoma dell’endometrio e di altri tipi di tumori.

Esistono, inoltre, altre sindromi ereditarie, come la sindrome di Li-Fraumeni, causata da mutazioni nel gene TP53, che conferiscono un rischio di sviluppare diversi tipi di tumori e, a volte, tumori multipli in sedi differenti.