Ultimo aggiornamento: 21 novembre 2022
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In passato si pensava che l’espressione dei geni (cioè il modo e la frequenza in cui l’informazione in essi contenuta viene letta e tradotta in proteine) fosse determinata esclusivamente dalla sequenza dei geni stessi e di parti contigue, “scritte” nel DNA. Oggi sappiamo che a tale espressione contribuiscono molti meccanismi e molecole, tra cui quelli epigenetici.
In greco il prefisso “epi” significa “sopra”. Di conseguenza il termine “epigenetica” indica qualcosa che si colloca al di “sopra” dei geni, e dunque del DNA e della sequenza di basi azotate di cui è composto.
In concreto, le modifiche epigenetiche avvengono grazie a una serie di molecole che, tramite specifiche reazioni, si attaccano o si staccano da specifiche porzioni del DNA, rendendole più o meno accessibili. Tali modifiche variano per tipo di gene, di cellula e inoltre nel tempo. Conseguenza delle modifiche epigenetiche è il fatto che un gene sia o meno trascritto in mRNA, e dunque tradotto o meno in una proteina. A seconda che tale proteina venga o non venga prodotta, essa potrà o meno esercitare la propria funzione.
Nell’insieme i cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’espressione dei geni possono determinare una modifica del fenotipo di una cellula, un tessuto, un organismo (ciò che vediamo come risultato dell’espressione dei geni), senza che sia per questo modificato il genotipo (la sequenza del DNA dei nostri geni).
Con una metafora attinta dalla lingua scritta, possiamo considerare le modifiche epigenetiche sulla sequenza di DNA come gli accenti posti sulle parole: non cambiano la sequenza di lettere di cui è fatta la parola, ma il modo in cui questa viene pronunciata e dunque compresa.
L’epigenetica può influenzare la regolazione dell’espressione genica con diversi meccanismi, ma tre sono le vie più note e studiate attraverso le quali agisce: la metilazione del DNA, la modifica degli istoni e l’azione degli RNA non codificanti.
La metilazione del DNA consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico (metile, formula -CH3) in punti specifici del DNA. In genere la metilazione blocca l’espressione del gene e di fatto lo inattiva, per esempio impedendo ad apposite proteine di trascrivere il DNA. Il processo opposto, ovvero la rimozione del gruppo metile, è detto demetilazione e, in genere, può portare a riattivare un gene, permettendone l’espressione.
Quando si parla di modificazione degli istoni ci si riferisce invece all’aggiunta di gruppi chimici agli istoni, le proteine sulle quali il lungo filamento di DNA si avvolge in modo da essere “impacchettato” e contenuto nel nucleo della cellula.
Infine la cellula utilizza anche i cosiddetti RNA non codificanti per modificare in modo epigenetico l’espressione dei geni. Si tratta di molecole di RNA che, a differenza di quelle codificanti, non sono usate per produrre proteine, ma si appaiano a RNA codificanti e li silenziano, ovvero non permettono che diano origine al prodotto finale.
Accanto al genoma, l’insieme dei geni che compone il nostro DNA, i ricercatori studiano oggi anche l’epigenoma, ovvero l’insieme di tutte le molecole che rendono possibili i cambiamenti epigenetici presenti nell’organismo. Una prima grande differenza tra genoma ed epigenoma risiede nel fatto che, mentre il primo si mantiene piuttosto costante per tutta la vita e in tutte le cellule, il secondo cambia nel corso della nostra esistenza ed è diverso anche tra cellula e cellula.
L’epigenoma entra in gioco molto presto, sin dalle prime fasi dello sviluppo dell’embrione. Grazie anche a un epigenoma differente, infatti, due cellule che possiedono lo stesso identico DNA possono differenziarsi e dare origine a tipi cellulari molto diversi tra loro: neuroni, cellule epidermiche, epatociti eccetera. Il tutto, anche perché determinati meccanismi epigenetici inattivano alcuni geni e ne attivano altri.
Le caratteristiche epigenetiche cambiano anche con gli anni. Valutando, per esempio, la metilazione del DNA in milioni di siti in tre diverse fasi della vita, è stato dimostrato che il livello maggiore è raggiunto nei neonati, per poi diminuire negli adulti e raggiungere il livello più basso negli anziani.
Siamo abituati a pensare al DNA come a qualcosa di fisso e immutabile, ma il discorso cambia quando si parla di epigenetica. Le modificazioni epigenetiche avvengono infatti normalmente nel corso della vita e possono verificarsi anche in risposta a stimoli che arrivano dall’esterno.
L’ambiente che ci circonda e lo stile di vita giocano senza dubbio un ruolo nel determinare l’espressione dei geni attraverso meccanismi epigenetici. Per esempio, l’inquinamento atmosferico può portare a modifiche negli istoni, mentre il fumo di sigaretta cambia lo stato di metilazione, e quindi l’espressione, di specifici geni. In questo secondo caso, bisogna sottolineare che la situazione può tornare normale dal punto di vista epigenetico una volta abbandonata la sigaretta.
Finora la dieta è il fattore più studiato e conosciuto tra quelli che possono influenzare i meccanismi epigenetici di controllo dei geni. Gli alimenti che portiamo in tavola vengono scomposti all’interno dell’organismo e i loro metaboliti possono generare effetti importanti dal punto di vista epigenetico, come i gruppi metile. L’acido folico e le vitamine del gruppo B sono elementi chiave di questi processi che portano alla formazione dei gruppi metile e i cibi capaci di generare molte di queste molecole possono modificare rapidamente l’espressione dei geni, in particolare nelle prime fasi di sviluppo, quando l’epigenoma si sta formando. In effetti ciò che mangia la nostra mamma in gravidanza e ciò che noi assumiamo nei primi anni di vita contribuiscono a determinare il nostro profilo epigenetico, ma anche il cibo che ha consumato il papà ha un ruolo, dal momento che alcune modifiche epigenetiche possono essere trasmesse da entrambi i genitori.
Non è un caso che nutrigenetica e nutrigenomica, scienze che studiano il legame tra alimentazione e geni, si stiano sempre più concentrando anche sugli aspetti epigenetici di questa relazione.
Nel 1983 Andrew Paul Feinberg e Bert Vogelstein osservarono che i livelli di metilazione nei tessuti tumorali di pazienti con tumore colorettale erano più bassi di quelli dei tessuti sani degli stessi pazienti. Questa è stata la prima associazione osservata tra modifiche di tipo epigenetico e malattia, confermata in seguito da numerosi studi.
In effetti l’epigenetica può influenzare lo sviluppo dei tumori in diversi modi: eliminando la metilazione si possono, per esempio, attivare geni che promuovono la crescita o aumentare l’instabilità cromosomica, mentre l’aggiunta di metilazione potrebbe bloccare l’espressione di geni che controllano la crescita, riparano il DNA danneggiato o danno il via ai processi di morte programmata della cellula (apoptosi).
Sebbene questo filone di studio sia ancora relativamente giovane, i ricercatori hanno già identificato farmaci che sono in grado di modificare il profilo epigenetico delle cellule tumorali: tra questi, alcuni che inibiscono la metilazione e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Molto resta però da comprendere. Per esempio, a oggi non sappiamo ancora come far arrivare alcuni di questi farmaci sul gene appropriato, nel tessuto corretto, al momento più opportuno.
Agenzia Zoe