Angiogenesi

• L’angiogenesi è il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi pre-esistenti, che andranno poi a creare una rete vascolare matura, completa e regolare. L’angiogenesi è un processo fisiologico fondamentale per sostenere lo sviluppo embrionale. Negli adulti si verifica durante il ciclo mestruale, la gravidanza o la riparazione dei tessuti, mentre si tratta di un fenomeno patologico quando favorisce il peggioramento di una malattia.
• Tramite l’angiogenesi i tumori creano una rete di vasi sanguigni necessaria per sostenere gli scambi di gas, l’apporto di nutrienti e l’eliminazione delle sostanze di scarto.
• Bloccando il processo di angiogenesi tumorale si può in certi casi interferire con la crescita dei tumori solidi.

Tutte le cellule hanno bisogno di nutrienti e ossigeno per sopravvivere. Le cellule devono inoltre eliminare le sostanze di scarto e l’anidride carbonica prodotte nei processi biochimici che consentono l’equilibrio, la crescita e la moltiplicazione cellulare. Questi scambi avvengono attraverso il sangue che scorre nei vasi sanguigni, i quali si ramificano fino a diventare minuscoli capillari, raggiungendo tutte le cellule che compongono ogni tessuto dell’organismo.

Quando una cellula sana si trasforma in una cellula tumorale e inizia a proliferare in maniera incontrollata, dà origine a una massa che costituisce il tumore. Oltre che da una rapida proliferazione, le cellule tumorali sono caratterizzate da un vigoroso metabolismo, che necessita di più ossigeno e nutrienti rispetto alle cellule dei tessuti normali. Finché la massa tumorale è molto piccola, riesce a sfruttare per le proprie esigenze la rete di vasi sanguigni già esistenti nei tessuti circostanti, acquisendo ossigeno e nutrienti per diffusione. Quando invece il tumore supera 1-2 millimetri di diametro, le cellule nella parte interna della massa tumorale sono troppo distanti dai vasi sanguigni perché possano ricevere o scambiare molecole essenziali ed eliminare sostanze di scarto. In tal caso, nella parte più interna del tumore si può formare una zona necrotica, cioè un’area in cui le cellule vanno incontro a necrosi, ovvero morte cellulare. L’ipossia, cioè la carenza di ossigeno, in queste aree necrotiche della parte interna del tumore costituisce uno stimolo in grado di attivare il processo di angiogenesi.

L’angiogenesi è un processo complesso e dinamico, finemente regolato dall’equilibrio di un insieme di molecole, i fattori pro-angiogenici, che promuovono l’angiogenesi, e i fattori anti-angiogenici, che invece la inibiscono.

Il principale fattore pro-angiogenico è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) che stimola la proliferazione delle cellule dei vasi sanguigni, legandosi a specifici recettori. Altri fattori pro-angiogenici sono il fattore di crescita derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor, PDGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (fibroblast growth factor, FGF), il fattore di crescita trasformante beta (transforming growth factor-beta, TGF-b) e l’angiopoietina.

L’angiogenesi ha un ruolo fisiologico molto importante nel processo di sviluppo e crescita di un individuo. Negli adulti si riattiva ciclicamente nell’apparato riproduttivo femminile per ricostituire il rivestimento dell’utero sfaldatosi con le mestruazioni, nella gravidanza e, in entrambi i sessi, nella riparazione e guarigione delle ferite. L’angiogenesi è una caratteristica patologica di condizioni fortemente infiammatorie, quali le malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide, la psoriasi e il morbo di Crohn, il diabete, per esempio a livello dei capillari della retina, l’aterosclerosi e i tumori.

Per quanto riguarda i tumori, l’angiogenesi svolge un ruolo cruciale nella crescita di un cancro oltre che nella sua capacità di invadere tessuti e organi circostanti e di formare metastasi. Le cellule tumorali che si trovano in condizioni di ipossia, ovvero di scarsa concentrazione di ossigeno a causa dell’aumento delle dimensioni della massa tumorale, iniziano a produrre e rilasciare fattori pro-angiogenici, e inoltre stimolano altre cellule, come quelle del sistema immunitario, a produrne e rilasciarne a loro volta. Tali fattori attivano diversi tipi di cellule, tra cui le cellule endoteliali che formano i vasi, i periciti che si trovano nel tessuto connettivo, oltre ai progenitori delle cellule endoteliali e ai fibroblasti. Danno così il via alla generazione di nuovi vasi sanguigni destinati ad alimentare il tumore. La capacità di promuovere l’angiogenesi è una caratteristica dei tumori maligni e alcuni tipi di cancro, come quello del rene, sono particolarmente ricchi di nuovi vasi sanguigni.

La formazione di vasi in un tumore può avvenire in diversi passaggi. Un vaso già esistente viene degradato in un punto specifico, in corrispondenza del quale le cellule endoteliali, normalmente quiescenti in un adulto, iniziano a moltiplicarsi. Si crea così un nuovo “tubicino”, che viene stabilizzato da altri tipi di cellule. Si tratta di un esempio, poiché sono possibili anche meccanismi diversi di formazione di nuovi vasi sanguigni tumorali. Rispetto all’angiogenesi fisiologica, quella tumorale genera spesso vasi sanguigni imperfetti, tortuosi e con i margini delle cellule che li compongono che non combaciano perfettamente: spesso si usa dire “finestrati”. In aggiunta la vascolatura del tumore, rispetto a quella dei tessuti sani, è caratterizzata da un’elevata fragilità e permeabilità, da alterazioni del lume e da emorragie.

Negli anni Settanta il chirurgo statunitense Judah Folkman iniziò a studiare l’angiogenesi, ipotizzando che ostacolare o inibire questo processo potesse avere un effetto terapeutico contro i tumori. Più precisamente Folkman riteneva che, prevenendo la formazione di nuovi vasi sanguigni nel tumore, si sarebbe potuta bloccare la crescita del tumore stesso “affamandolo”. Folkman e i suoi collaboratori pubblicarono risultati sperimentali che dimostravano la dipendenza del tumore dalla neovascolarizzazione, identificarono il fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF), considerato il primo fattore pro-angiogenico caratterizzato scientificamente, e hanno inoltre descritto numerose molecole dotate di attività anti-angiogenica.

Oggi sono disponibili diversi farmaci con attività anti-angiogenica utilizzati nella cura di alcuni tipi di tumori solidi. Alcuni di questi farmaci, come regorafenib, lenvatinib e cabozantinib, sono piccoli inibitori sintetici che bloccano vie di segnalazione a valle di fattori di crescita, oltre ai recettori di VEGF, FGF e PDGF. Il bevacizumab è invece un anticorpo monoclonale anti-VEGF approvato nel 2004 dalla Food and Drug Admnistration (FDA) statunitense. L’anticorpo riconosce e lega il VEGF impedendo che eserciti le proprie attività pro-angiogeniche. Il bevacizumab è attualmente utilizzato, in combinazione con altri farmaci per il trattamento di tumori avanzati e metastatici del colon-retto, del polmone, del rene, del fegato e dell’ovaio. Il ramucirumab è invece un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore di tipo 2 del VEGF ed è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea.

Gli agenti anti-angiogenesi vengono di solito utilizzati in combinazione con la chemioterapia o l’immunoterapia per aumentarne l’efficacia e ridurre i rischi di recidiva e di sviluppo di farmaco-resistenza. I loro effetti collaterali non sono da trascurare, dato che la specificità tumorale è limitata e per questo possono bloccare processi di angiogenesi anche fisiologici.