Lo sai che uomini e donne possono rispondere in modo diverso alle terapie contro il cancro?

In questo articolo risponderemo alle domande:

• Ci sono differenze tra uomini e donne nella risposta alle terapie oncologiche?
• A cosa sono legate queste differenze?
• Cosa si può fare per tenerne conto nelle ricerche sul cancro?

Gli esperti ormai sanno che il sesso dei pazienti può comportare delle differenze nello sviluppo di un tumore, nella risposta alle terapie e nella mortalità per cancro. Si tratta quindi di una variabile a cui è importante prestare la dovuta attenzione sia nell’impostazione delle ricerche, sia nella cura.

Prima di affrontare le differenze tra uomini e donne in oncologia può essere utile chiarire cosa si intende con i termini sesso e genere, che sono spesso utilizzati come sinonimi, anche se non sono del tutto sovrapponibili.

Il sesso viene assegnato alla nascita in base all’anatomia dei genitali esterni e si riferisce alle caratteristiche biologiche e fisiologiche che distinguono maschi e femmine: cromosomi, organi sessuali, livelli ormonali, ma anche differenze corporee come la distribuzione della massa muscolare o la densità ossea.

Il genere, invece, riguarda aspetti sociali e culturali: i ruoli, i comportamenti, le aspettative e le norme che una società attribuisce alle persone in base al loro sesso. Il genere non è universale né immutabile. Può cambiare nel tempo e in culture diverse. Sesso e genere non sono indipendenti perché si influenzano a vicenda e, insieme, contribuiscono a determinare la salute di ciascun individuo. Gli aspetti biologici del sesso di appartenenza possono influire sul rischio di sviluppare alcune malattie e sulla risposta ad alcuni farmaci, ma anche le norme e le disuguaglianze legate al genere possono avere un impatto profondo sull’accesso alle cure, sullo stress e sul benessere psicologico.

Solo per citare la prima e più banale delle differenze tra i sessi, la specie umana è caratterizzata da 23 coppie di cromosomi, presenti in tutte le cellule tranne quelle sessuali, che hanno una singola copia di ciascun cromosoma. Oltre a 22 coppie di cromosomi identici sia nelle femmine sia nei maschi, le femmine hanno una coppia di cromosomi X (XX), mentre i maschi hanno un cromosoma X e uno Y (XY). Questa differenza, apparentemente piccola, ha un impatto enorme sull’organismo, che va dalle differenze sessuali primarie e secondarie alla regolazione della risposta immunitaria e molto altro.

Nel contesto del sesso e del genere si inseriscono anche gli individui transgender, ovvero tutte quelle persone che, semplificando al massimo un tema estremamente complesso e delicato, non riconoscono la propria identità nel sesso o nel genere che è stato assegnato loro alla nascita. Dal punto di vista della salute, queste persone possono andare incontro a una serie di problemi specifici che possono riguardare il rischio di cancro, la diagnosi e le terapie. Tali problemi possono essere per esempio legati alle terapie ormonali cui alcuni si sottopongono in caso di transizione di genere. Oppure possono avere a che fare con temi sociosanitari, per esempio per il fatto di effettuare screening per tumori tipici del sesso biologico e non del genere di identificazione. In questa sede non affronteremo questi argomenti, che tuttavia vanno tenuti in considerazione anche negli studi e nelle valutazioni cliniche.

Alcuni tumori possono colpire solo persone di sesso maschile o femminile, per ragioni puramente anatomiche. Si tratta, per esempio, del tumore della prostata, esclusivo del sesso maschile, e di quello dell’ovaio, che può colpire soltanto persone di sesso femminile. Altri tipi di cancro, invece, colpiscono e a volte portano al decesso diversamente maschi e femmine per ragioni che hanno a che fare con gli stili di vita. Un caso molto noto nel nostro Paese è quello del tumore del polmone, in calo nei maschi, ma in aumento nelle femmine.

Secondo i più recenti dati GLOBOCAN, un rapporto internazionale sul cancro a cura dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), le diagnosi di tumore variano nelle diverse popolazioni in base al sesso, all’età e all’origine etnica. In generale, la quasi totalità dei tumori che colpiscono entrambi i sessi hanno incidenza e mortalità più elevate nei maschi rispetto alle femmine. Fanno eccezione i tumori della tiroide e della cistifellea, più frequenti nelle donne.

Cambiano anche le risposte alle cure: le donne rispondono meglio degli uomini ai protocolli chemioterapici in uso per alcuni tipi di tumore (per esempio per linfoma, sarcoma, glioblastoma, tumore del polmone e del colon-retto) e vivono più a lungo dopo i trattamenti, anche se con un maggiore livello di disabilità. Per altri tipi di terapie oncologiche, invece, la risposta ai trattamenti è migliore nel sesso maschile.

Le ricerche che si sono concentrate sull’efficacia dell'immunoterapia hanno rilevato che le femmine, in genere, rispondono meno bene a questo tipo di cure rispetto ai maschi, anche se i risultati sono molto variabili in base al tipo di immunoterapia e di tumore da cui i pazienti sono affetti. Gli studi sono ancora in corso perché, a fronte di dati che mostrano un maggiore efficacia tra le femmine, altri, tra i quali quelli di uno studio condotto all’Istituto nazionale dei tumori di Milano, mostrano, sempre nelle femmine, un aumento degli effetti collaterali.

Studiare l’origine di queste differenze è un compito arduo perché le variabili in gioco sono davvero molte. In alcuni casi, alla base ci sono comportamenti che espongono a fattori di rischio e che possono variare a seconda del sesso o del genere degli individui presi in esame. Per esempio, alcune professioni che mettono le persone a contatto con sostanze chimiche particolarmente pericolose sono storicamente praticate più spesso dagli uomini che dalle donne. Inoltre, alcune abitudini e comportamenti, come il consumo di alcol o il fumo, possono essere più o meno diffusi tra gli individui di un determinato sesso o genere in un determinato periodo storico e soggette all’influenza delle trasformazioni sociali. Anche le possibilità di accesso a diagnosi e terapie, come pure la disponibilità a sottoporsi ai controlli, possono essere in alcuni casi diverse tra uomini e donne.

Le differenze biologiche tra i sessi, alcune note da tempo, altre ancora in fase di studio, possono contribuire al rischio di ammalarsi di tumore e alla prognosi di ciascun caso di cancro. Il profilo ormonale è senza dubbio uno dei fattori che più di altri distinguono gli uomini dalle donne e anni di ricerche hanno messo chiaramente in luce il ruolo di diversi ormoni (gli estrogeni sono tra i più noti) sul rischio di progressione di molti tipi di cancro e sull’efficacia di alcune terapie.

Ma non è tutto: uomini e donne sono diversi anche per il funzionamento del sistema immunitario e questo influenza non solo le risposte all’immunoterapia, ma anche la progressione del tumore e la sua capacità di “sfuggire” ai farmaci.

Infine, ma non certo meno importanti, ci sono altre differenze molecolari, genetiche ed epigenetiche, sulle quali si concentrano le più recenti ricerche di medicina di precisione. Molti processi biologici legati al cancro e alla risposta alle terapie funzionano in maniera diversa nelle cellule maschili rispetto a quelle femminili. È stato per esempio dimostrato che i biomarcatori dello stress ossidativo sono presenti a livelli più alti nei maschi che nelle femmine della stessa età, e le donne sembrano essere meno sensibili a questo tipo di stress cellulare rispetto agli uomini. Inoltre, il sistema immunitario femminile sembra essere più efficiente in diverse specie, inclusi gli esseri umani. Più si scende nei dettagli, più lo scenario si complica. Solo per citare un esempio, è stato dimostrato da oltre un decennio che i profili genomici di persone con tumore del polmone non a piccole cellule presentano grandi differenze tra individui di sesso diverso nelle vie di segnalazione. Ciò suggerisce che i biomarcatori di prognosi potrebbero essere diversi tra uomini e donne.

La crescente letteratura scientifica a conferma delle diversità nella risposta alle terapie antitumorali tra individui di diverso sesso, e negli esiti oncologici, ha messo in luce una lacuna importante della medicina di precisione, così spesso citata nella moderna oncologia. Sviluppare terapie più precise e mirate alle caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti è fondamentale, ma non basta: bisogna anche tenere conto del sesso e delle influenze che questo esercita sulla genetica e l’epigenetica di ciascuna persona.

Serve quindi un cambio di atteggiamento nella progettazione degli studi, da quelli di base a quelli clinici, non solo includendo la popolazione femminile nelle ricerche, ma anche (e soprattutto) prestando attenzione a ciò che accomuna e differenzia uomini e donne.

Nel 2014 i National Institutes of Health (NIH) statunitensi avevano stabilito che le ricerche sostenute con fondi federali dovessero tenere conto delle diversità tra i sessi e considerare queste variabili biologiche in tutti gli studi preclinici, prestando così attenzione non solo al sesso degli animali di laboratorio, ma anche a quello degli individui cui appartengono le cellule utilizzate in coltura. Tuttavia, questi obiettivi potrebbero essere stati modificati dagli NIH a partire dal 2025.

Nel 2019, in Italia, è stato firmato il decreto per l’adozione del Piano per l’applicazione e la diffusione della medicina di genere, previsto dall’articolo 3 della legge 3/2018, che si propone di favorire “divulgazione, formazione e indicazione di pratiche sanitarie, che, nella ricerca, nella prevenzione, nella diagnosi e nella cura, tengano conto delle differenze derivanti dal genere, al fine di garantire la qualità e l’appropriatezza delle prestazioni erogate dal Servizio sanitario nazionale (SSN) in modo omogeneo sul territorio”.

Nel 2022 è stato istituito l’Osservatorio italiano dedicato alla medicina di genere per monitorare cosa si sta facendo sul territorio nazionale per migliorare l’approccio di genere alla ricerca e alle pratiche sanitarie.

Anche se la strada da percorrere è ancora lunga, qualche passo avanti è stato compiuto: per lo meno abbiamo “messo in agenda il genere”, come già suggeriva nel 2010 un editoriale pubblicato sulla rivista Nature.