Lo sai che ci sono diversi modi per valutare la risposta a una terapia antitumorale?

Esistono diversi modi per valutare la risposta a una terapia antitumorale: dalla riduzione della massa del tumore alla sopravvivenza, passando per la variazione del livello di alcuni marcatori presenti nel sangue. L’obiettivo complessivo è capire se il trattamento sta controllando la malattia. Tuttavia, gli strumenti e i criteri disponibili si sono evoluti molto negli ultimi anni.

In questo articolo risponderemo alle domande:

1. Quali criteri si utilizzano per definire la risposta al trattamento?
2. Quali sono i sistemi di valutazione maggiormente utilizzati?
3. Si tratta di sistemi di valutazione che possono essere usati per tutti i tipi di tumore?
4. Per le terapie più recenti sono state modificate le modalità di valutazione della risposta?

Quando si valuta l’efficacia di un farmaco antitumorale nell’ambito di una sperimentazione clinica si possono misurare aspetti diversi, rispetto a quelli osservati nella pratica clinica quotidiana, dopo l’approvazione del farmaco. Lo sanno bene i medici, che quotidianamente hanno a che fare con pazienti che ricevono terapie anticancro e che devono valutare se tale paziente sta rispondendo più o meno bene al trattamento in corso.

Determinare la risposta al trattamento è fondamentale per valutare se la strategia terapeutica scelta è quella giusta, o se è meglio cambiare percorso. Vediamo insieme alcuni dei criteri su cui ci si basa per determinare la risposta al trattamento.

Aumentare la durata della sopravvivenza dei pazienti, e ridurre di conseguenza la mortalità per un determinato tipo di tumore, sono quasi sempre gli obiettivi finali più importante di ogni studio clinico su una terapia. Rappresentano infatti un indicatore diretto dell’efficacia del trattamento: è il cosiddetto indicatore di sopravvivenza complessiva o globale (dall’inglese overall survival, OS).
Tuttavia, questo parametro richiede tempi lunghi per essere valutato, richiedendo studi la cui durata ha un notevole impatto sui costi delle sperimentazioni stesse. Anche per questo negli studi clinici si misurano anche i cosiddetti endpoint surrogati, ovvero indicatori secondari e indiretti dell’efficacia del trattamento, nei casi in cui non è possibile attendere periodi più lunghi.

La misura di tutti gli obiettivi indicati sotto avviene sia nel gruppo di studio, che riceve il farmaco o il trattamento oggetto della sperimentazione, sia nel gruppo di controllo, che riceve invece la terapia standard o un placebo. Dalle differenze di risposta tra i 2 gruppi si ottengono i tassi di risposta per i seguenti obiettivi:

• Sopravvivenza a 5 o 10 anni dalla diagnosi: la probabilità che un individuo sopravviva per 5 o 10 anni dopo una diagnosi di cancro.
• Sopravvivenza libera da progressione o PFS (dall’inglese Progression-Free Survival): il tempo prima che la malattia riprenda a crescere.
• Tasso di risposta oggettivo o ORR (dall’inglese Objective Response Rate): la percentuale di pazienti che mostra una riduzione misurabile della malattia.
• Durata della risposta o DoR (dall’inglese Duration of Response) il tempo durante il quale un tumore diminuisce o scompare a seguito del trattamento.

Per valutare l’efficacia di una terapia vengono spesso integrati nel monitoraggio anche parametri molecolari, come per esempio la riduzione del DNA tumorale circolante (ctDNA). Inoltre, possono essere raccolte indicazioni funzionali o sulla qualità di vita, i cosiddetti Patient-Reported Outcomes (PROs), riportati direttamente dai pazienti su sintomi soggettivi come dolore, stanchezza. Si tratta di valutazioni richieste nei moderni studi clinici perché aiutano a comprendere il bilancio tra efficacia e tollerabilità di un trattamento. Per le misure di parametri sulla qualità della vita si utilizzano spesso valori soglia che consentono di valutarne la significatività clinica. Per esempio, è considerato clinicamente significativo un miglioramento del 10% nella scala sulla qualità di vita messa a punto dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), che è di frequente utilizzata nei questionari somministrati su questi temi ai pazienti oncologici.

Pur considerando necessari gli endpoint clinici, ai medici servono anche strumenti condivisi per capire con maggiore immediatezza se la terapia sta funzionando o meno.

Per questo, a partire dagli anni Settanta del secolo scorso, sono stati definiti criteri condivisi a livello internazionale per standardizzare la valutazione della risposta. Nel 1981 sono stati pubblicati i primi criteri dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), adottati a livello globale e successivamente sostituiti dai criteri RECIST (dall’inglese, Response evaluation criteria in solid tumours).
Il RECIST Working Group, il gruppo di esperti che lavora alla definizione e all’aggiornamento di questi criteri, include rappresentanti della già citata EORTC, del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti e del Canadian Cancer Trials Group (CCTG), oltre che di diverse aziende farmaceutiche.

I criteri RECIST sono focalizzati sulla valutazione della risposta oggettiva, ovvero la riduzione della massa tumorale misurata mediante gli strumenti diagnostici disponibili. Secondo questi criteri la risposta alla terapia può essere completa, parziale, o con malattia stabile o in progressione. L’ultimo aggiornamento dei criteri RECIST risale al 2009 (versione RECIST 1.1).

Tra gli esami più utilizzati, per valutare il possibile cambiamento delle dimensioni di lesioni tumorali in seguito a un trattamento, vi sono la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica nucleare (RM). Negli ultimi anni, oltre a questi esami, possono essere impiegate altre tecniche diagnostiche utili in alcuni casi per la definizione della malattia e la valutazione dell’efficacia dei trattamenti. Per esempio, la tomografia a emissione di positroni con il fluorodesossiglucosio, un radiofarmaco, (in sigla PET con FDG) permette di valutare l’attività metabolica del tumore e quindi la risposta funzionale alla terapia. L’obiettivo è comprendere se il trattamento, al di là che modifichi o meno le dimensioni della massa tumorale, sia in grado di alterare la vitalità delle cellule cancerose, rendendole meno capaci di dare origine a metastasi o favorendo la risposta del sistema immunitario. A questo scopo sono stati messi a punto i criteri PERCIST (dall’inglese, Positron Emission Tomography Response Criteria In Solid Tumors) specifici per la valutazione oggettiva della risposta metabolica.

L’introduzione delle terapie a bersaglio molecolare e dell’immunoterapia ha portato a modificare alcuni criteri di valutazione della risposta ai trattamenti.
Specifiche linee guida sono state a questo proposito pubblicate nel 2017 sulla rivista Lancet Oncology, con il nome di iRECIST e dedicate agli studi clinici che prevedevano l’utilizzo di farmaci immunoterapici. Si tratta di un aggiornamento delle linee guida precedenti, in cui si è tenuto conto delle risposte “atipiche” di questi trattamenti, come la pseudo-progressione, un temporaneo e apparente aumento volumetrico della massa tumorale dovuto all’infiammazione a cui segue una successiva riduzione. Questo fenomeno interessa il 3-10% circa dei pazienti curati con farmaci immunoterapici e, se riconosciuto correttamente attraverso i criteri iRECIST, può evitare interruzioni premature del trattamento.

Nel 2019 gli esperti del RECIST Working Group hanno pubblicato un articolo in cui si confermava la validità dei criteri RECIST 1.1 anche per valutare la risposta alle terapie a bersaglio molecolare. Tuttavia, per alcuni tipi di cancro, tra cui i tumori epatocellulari (HCC), sono stati necessari criteri aggiuntivi. Per questo motivo è stato pubblicato il documento mRECIST, una versione modificata dei criteri per valutare meglio la vitalità e le variazioni morfologiche tipiche di questo tipo di cancro. In una metanalisi gli autori hanno preso in considerazione 23 studi condotti complessivamente su 2.574 pazienti, mostrando che il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato con mRECIST (15,9%) è più alto che con RECIST 1.1 (7,8%), e che la risposta in base ai criteri mRECIST è associata a una sopravvivenza globale significativamente migliore.

In parallelo, i risultati di studi su tumori polmonari con mutazioni specifiche (nell’ambito delle sperimentazioni FLAURA e AURA3) hanno dimostrato che il monitoraggio del ctDNA mutato nel sangue può permettere di stimare la progressione della malattia prima che questa sia visibile con un esame radiologico. In alcuni casi, nei pazienti trattati la presenza di DNA tumorale libero, circolante nel sangue, è rilevabile addirittura mesi prima che la progressione sia osservabile radiologicamente. Il ctDNA può infatti segnalare in anticipo la progressione del tumore e fornire informazioni potenzialmente utili sulla malattia, anche se l’efficacia di interventi basati su questo parametro sono ancora oggetto di studio.

Nell’insieme questi parametri quantitativi rafforzano il ruolo della biopsia liquida e dei biomarcatori molecolari emergenti come strumenti potenzialmente utili per valutare la risposta, identificare precocemente la resistenza e guidare le strategie terapeutiche nel contesto delle terapie a bersaglio molecolare.

Per valutare la risposta ai trattamenti contro i tumori del sangue – leucemie, mielomi, linfomi – si utilizzano criteri diversi rispetto ai RECIST impiegati nei tumori solidi, dato che le malattie ematologiche si comportano in maniera diversa dagli altri tipi di cancro.
Uno dei parametri più importanti nella valutazione della risposta a un trattamento contro un tumore ematologico è la cosiddetta malattia residua minima (MRD), ossia la quantità di cellule tumorali rimaste nel corpo dopo la terapia.

Grazie a tecniche di biologia molecolare, come la PCR quantitativa (qPCR), e tecniche emergenti a elevata sensibilità, come il Next-Generation Sequencing (NGS), è possibile amplificare e sequenziare parti di DNA specifiche di tali cellule. Si può così quantificare con elevata sensibilità l’eventuale presenza di cellule tumorali sfuggite alle terapie e stimare il rischio di recidive. La presenza o assenza di MRD guida molte decisioni terapeutiche in caso di leucemie, linfomi e mielomi.

Nei linfomi e nel mieloma multiplo, raggiungere valori negativi di MRD è stato associato in diversi studi a una riduzione sostanziale del rischio di recidiva. Più precisamente, analisi aggregate riportano riduzioni del rischio nell’ordine del 40–70% a seconda dello studio e del  momento della valutazione. Anche i tassi di sopravvivenza sono migliori, insieme alla qualità di vita, quando la MRD misurata è assente.

Nelle leucemie l’eventuale presenza di MRD permette di identificare pazienti ad alto rischio anche quando all’esame morfologico al microscopio non sono visibili cellule tumorali. Gli esami per la MRD sono infatti talmente sensibili da rilevare anche una singola cellula tumorale tra decine di migliaia di cellule normali.

Tuttavia, la MRD non è solo un marcatore biologico, utile soltanto a stabilire se il tumore è ancora presente o meno. La misurazione tempestiva di questo parametro può infatti orientare le scelte terapeutiche e permettere un miglior decorso clinico dei pazienti, purché a tale scopo si utilizzino tecniche standardizzate e linee guida validate.

Nel caso della leucemia mieloide cronica è spesso presente una specifica alterazione chiamata cromosoma Philadelphia, dovuta alla rottura e fusione di due cromosomi diversi. Ciò comporta un nuovo gene di fusione dal quale viene prodotta una proteina aberrante, chiamata BCR-ABL1. La risposta alle terapie viene monitorata attraverso analisi molecolari che permettono di misurare la quantità di tale proteina, che funge così da marcatore molecolare. Il livello riflette infatti in maniera diretta il numero di cellule cancerose ancora eventualmente presenti nell’organismo.

La valutazione della risposta ai trattamenti oncologici è dunque diventata sempre più complessa, variegata e in evoluzione via via che aumentano le conoscenze, anche biologiche, sulle malattie tumorali. Oggi, oltre ai criteri morfologici e RECIST, si impiegano infatti indicatori molecolari e di imaging avanzati, oltre a parametri clinici e misure dell’impatto dei trattamenti sulla qualità di vita dei pazienti.