Tumore del polmone

I polmoni sono due organi simmetrici, spugnosi, posti nel torace. La loro funzione è trasferire l'ossigeno respirato nel circolo sanguigno e di depurare il sangue dall'anidride carbonica prodotta dall'organismo. Con l'ispirazione, l'aria entra nell'organismo attraverso naso e bocca e raggiunge i polmoni passando dalla trachea, una struttura a forma di tubo che si divide in due rami, uno diretto al polmone destro e uno al polmone sinistro. Questi due rami principali si dividono in altri più piccoli chiamati bronchi, che a loro volta si dividono in ramificazioni ancora più piccole, i bronchioli. In fondo ai bronchioli si trovano gli alveoli, cavità simili a "sacchetti", nei quali avvengono gli scambi gassosi: attraverso i moltissimi capillari presenti negli alveoli, infatti, l'ossigeno introdotto con la respirazione entra nel circolo sanguigno e può raggiungere tutte le cellule, mentre l'anidride carbonica prodotta dalle cellule entra negli alveoli e viene espulsa con l'espirazione.

Il tumore del polmone, che si può sviluppare a partire dalle cellule che costituiscono bronchi, bronchioli e alveoli, può formare una massa in grado di ostruire il flusso dell'aria, oppure provocare emorragie polmonari o bronchiali. Non esiste un solo tipo di tumore al polmone, bensì diverse forme della malattia. Inoltre il polmone può diventare la sede di metastasi di tumori che colpiscono altri organi (per esempio quello della mammella).

Il chirurgo Ugo Pastorino parla dei tumori del polmone e dei progressi della ricerca nello studio e nella cura di queste patologie.

Le stime AIRTUM (Associazione italiana registri tumori) parlano di 40.800 nuove diagnosi di tumore del polmone nel 2020 (27.500 negli uomini e 13.300 nelle donne), che rappresentano il 14,1 per cento di tutte le diagnosi di tumore negli uomini e il 7,3 per cento nelle donne. Negli ultimi anni si è osservata una moderata diminuzione dell'incidenza (numero di nuovi casi in un determinato periodo, per esempio un anno) negli uomini, ma un aumento significativo nelle donne: la spiegazione di queste variazioni è l'abitudine al fumo, che è calata nella popolazione maschile ed è invece aumentata in quella femminile.

In base ai dati oggi disponibili, nel corso della vita un uomo su 10 e una donna su 35 possono sviluppare un tumore del polmone, mentre un uomo su 11 e una donna su 45 rischiano di morire a causa della malattia.

Il tumore del polmone è una delle prime cause di morte nei Paesi industrializzati, Italia compresa. In particolare, nel nostro Paese, questa neoplasia è la prima causa di morte per tumore negli uomini e la seconda nelle donne, con quasi 34.000 morti in un anno.

Il più importante fattore di rischio per il tumore del polmone è rappresentato dal fumo di sigaretta: esiste infatti un chiaro rapporto tra questa abitudine e la malattia, e ciò vale anche per l'esposizione al fumo passivo. Più si è fumato (o più fumo si è respirato nella vita), maggiore è la probabilità di ammalarsi. Secondo gli esperti, contano sia la quantità di tempo in cui si è fumato, sia il numero di sigarette fumate. Ma la durata potrebbe essere un fattore ancora più importante: se si inizia a fumare da giovanissimi un pacchetto al giorno e si prosegue per il resto della vita, ci si può ammalare addirittura di più rispetto a chi, comunque esposto ad altissimo rischio, fuma due pacchetti al giorno ma per un tempo più breve. Smettere determina invece una forte riduzione del rischio.

In cifre, il rischio relativo dei fumatori di ammalarsi di tumore al polmone aumenta di circa 14 volte rispetto ai non fumatori e addirittura fino a 20 volte se si fumano più di 20 sigarette al giorno.

Il fumo di sigaretta è responsabile di 8-9 tumori del polmone su 10, ma anche cancerogeni chimici come l'amianto (asbesto), il radon e i metalli pesanti sono fattori di rischio per questa malattia, soprattutto per quella parte di popolazione che viene a contatto con queste sostanze per motivi di lavoro: si parla in questo caso di esposizione professionale.

Aumentano il rischio di ammalarsi anche l'inquinamento atmosferico, casi di tumore del polmone in famiglia (soprattutto nei genitori o in fratelli e sorelle) e precedenti malattie polmonari o trattamenti di radioterapia che hanno colpito i polmoni (magari per un pregresso linfoma).

Sono sempre più precisi i dati che spiegano a livello molecolare i meccanismi che portano allo sviluppo del cancro del polmone: tra i geni coinvolti ricordiamo – solo per citarne alcuni – gli oncosoppressori p53 e p16 (geni che "tengono a bada" il tumore) e l'oncogene K-RAS (un gene che favorisce la malattia) per il tumore non a piccole cellule e p53 e RB1 per il tumore a piccole cellule.

Dal punto di vista clinico si è soliti distinguere due tipi principali di tumore del polmone che insieme rappresentano oltre il 95 per cento di tutte le neoplasie che colpiscono questi organi: il tumore polmonare a piccole cellule (detto anche microcitoma, categoria di cui fa parte il 10-15 per cento dei casi) e il tumore polmonare non a piccole cellule (il restante 85 per cento circa), entrambi originati dal tessuto epiteliale che riveste le strutture polmonari.

Il tumore a piccole cellule, o microcitoma (nei testi scientifici spesso abbreviato come SCLC, dall’inglese small-cell lung cancer), si sviluppa nei bronchi di diametro maggiore, è costituito da cellule di piccole dimensioni e si presenta in genere nei fumatori, mentre è molto raro in chi non ha mai fumato. La sua prognosi è peggiore rispetto a quella del tumore non a piccole cellule anche perché la malattia si diffonde molto rapidamente ad altri organi.

Il tumore non a piccole cellule (nei testi scientifici spesso abbreviato come NSCLC, dall’inglese “non-small-cell lung cancer”) è a sua volta suddiviso in tre principali tipi:

• il carcinoma spinocellulare (detto anche squamocellulare o a cellule squamose) rappresenta il 25-30 per cento dei casi e nasce nelle vie aeree di medio-grosso calibro dalla trasformazione dell'epitelio che riveste i bronchi, provocata dal fumo di sigaretta. È il tumore polmonare con la prognosi migliore.
• l'adenocarcinoma rappresenta circa il 60 per cento dei casi e si localizza, al contrario dei precedenti, in sede più periferica e cioè a livello dei bronchi di diametro minore. È il tumore polmonare più frequente tra chi non ha mai fumato e talvolta è dovuto alla presenza di cicatrici polmonari (per esempio per vecchie infezioni tubercolari o per pleuriti).
• Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente (10 per cento) e può comparire in diverse aree del polmone. In genere tende a crescere e a diffondersi piuttosto rapidamente.

Nel restante 5 per cento dei casi il tumore non prende origine dall'epitelio ma da tessuti diversi, come per esempio i tessuti endocrino (in questo caso si parla di carcinoide polmonare di origine neuroendocrina) o linfatico (in questo caso si tratta di linfoma polmonare).

Il tumore del polmone in molti casi resta asintomatico nelle fasi iniziali, infatti a volte la malattia viene diagnosticata nel corso di esami effettuati per altri motivi. Quando presenti, i sintomi più comuni del tumore del polmone sono tosse continua che non passa o addirittura peggiora nel tempo, raucedine, presenza di sangue nel catarro, respiro corto, dolore al petto che aumenta nel caso di un colpo di tosse o un respiro profondo, perdita di peso e di appetito, stanchezza, infezioni respiratorie (bronchiti o polmoniti) frequenti o che ritornano dopo il trattamento.

Il tumore inoltre può diffondersi per contiguità alle strutture vicine (la pleura che riveste i polmoni, la parete toracica e il diaframma), per via linfatica ai linfonodi o attraverso il flusso sanguigno. Quasi tutti gli organi possono essere interessati dalle metastasi – fegato, cervello, surreni, ossa, reni, pancreas, milza e cute – dando origine a sintomi specifici come dolore alle ossa e ittero, sintomi neurologici come mal di testa o vertigini, e noduli visibili a livello cutaneo.

Per prevenire il cancro al polmone il primo e più importante passo è senza dubbio evitare di fumare.

Nel caso dei non fumatori è quasi impossibile riuscire a sottrarsi del tutto al fumo passivo, ma è buona norma chiedere in ogni occasione che vengano rispettati i divieti imposti nei luoghi pubblici e di lavoro, in particolare in presenza di bambini.

Per quanto riguarda i fattori di rischio legati alla professione, è importante utilizzare sempre sul luogo di lavoro tutte le misure di protezione per poter ridurre al minimo i rischi e lavorare in sicurezza.

Nella vita di tutti i giorni, per prevenire la malattia è bene fare regolare esercizio fisico e introdurre nell’alimentazione tanta frutta e tanta verdura, ricche di vitamine e altri elementi che possono aiutare i polmoni a mantenersi sani.

Nonostante le ricerche in questo settore siano numerose, non vi è ancora accordo tra gli esperti sull'opportunità di sottoporre a “screening” (cioè a esami periodici per la diagnosi precoce di popolazione) persone apparentemente sane, senza alcun sintomo o segno di malattia. La ragione è che gli esami diagnostici di semplice esecuzione, come la radiografia del torace o l’esame citologico dello sputo, non sempre permettono di individuare un eventuale tumore, tanto meno precocemente.

Diversi studi condotti con persone ad alto rischio, forti fumatori con molti anni di fumo alle spalle, suggeriscono che la tomografia computerizzata (TC) spirale dei polmoni potrebbe essere utile a individuare piccole neoplasie polmonari in pazienti asintomatici, salvando anni di vita. Tuttavia questi test presentano anche alcuni rischi: i polmoni sono molto sensibili alle radiazioni ed esami frequenti di questo tipo potrebbero provocare danni ai tessuti. Inoltre tali test possono anche rilevare alterazioni polmonari che sembrano ma non sono necessariamente tumori: un risultato che per essere chiarito richiede una biopsia, ovvero un prelievo invasivo di tessuto polmonare che a sua volta comporta dei rischi. Uno screening polmonare di popolazione può anche causare problemi di sovra-diagnosi, ovvero di individuazione di tumori polmonari che potrebbero non diventare mai pericolosi per tutta la vita della persona, ma in tali casi i pazienti sarebbero sottoposti a trattamenti non necessari per il cancro del polmone, con i relativi effetti collaterali.

Per mitigare questi problemi e identificare i pazienti che avrebbero maggiore probabilità di ottenere benefici da uno screening con TC spirale, si stanno svolgendo ricerche su altri possibili strumenti diagnostici da unire eventualmente a tale esame, come l’analisi dei gas respiratori e di marcatori presenti nei campioni biologici. In particolare sono stati identificati alcuni microRNA – piccoli frammenti di materiale genetico – che potrebbero essere utili a determinare il rischio di sviluppare il tumore del polmone, prima ancora che ci siano noduli rilevabili.

Tuttavia gli studi richiederanno ancora del tempo prima che uno screening di routine per la diagnosi precoce del tumore al polmone possa essere proposto dai ricercatori e approvato per ampio uso dalle autorità competenti.  

In presenza di sintomi sospetti è importante contattare il proprio medico di base che, dopo una visita approfondita nella quale valuterà tutti i segni e i sintomi, potrà prescrivere ulteriori esami di approfondimento come per esempio una radiografia al torace. Ulteriori approfondimenti possono prevedere l'uso di TC e PET, ma per arrivare a una diagnosi certa è necessario effettuare una biopsia – prelievo di un frammento di tessuto tumorale – e il successivo esame istologico, cioè lo studio al microscopio del frammento prelevato. Per avere un quadro più preciso della situazione, il medico può prescrivere la broncoscopia, con cui si riesce a visualizzare l'interno dei bronchi grazie a un sottile tubo inserito attraverso la bocca, utile anche a eseguire prelievi del tessuto senza ricorrere all'intervento chirurgico.

La valutazione della funzionalità polmonare, ovvero di come lavorano i polmoni, è fondamentale se si pensa di ricorrere all'intervento chirurgico per l'asportazione di parte del polmone. Nel corso delle analisi dei campioni di tessuto prelevati, è oggi possibile determinare la presenza di particolari molecole sulle cellule tumorali che possano rappresentare i bersagli per i cosiddetti "farmaci mirati", aiutando così i medici a decidere quale trattamento utilizzare per la cura di ogni singolo paziente.

I tumori del polmone non a piccole cellule sono classificati in quattro stadi di gravità crescente, indicati con i numeri romani da I a IV. Per la stadiazione (il processo che permette di assegnare uno stadio all'evoluzione della malattia) si utilizza il cosiddetto sistema TNM. Il parametro T descrive la dimensione del tumore primitivo (cioè quello che si è manifestato per primo nel caso in cui la malattia si sia diffusa ad altre sedi), il parametro N indica l'eventuale interessamento dei linfonodi e infine il parametro M fa riferimento alla presenza o meno di metastasi a distanza.

Il tumore a piccole cellule è tradizionalmente classificato in due stadi, limitato o esteso.

In Italia, solo il 16,4 per cento degli uomini e il 22,7 per cento delle donne con tumore del polmone è vivo a 5 anni dalla diagnosi. La sopravvivenza è influenzata negativamente dal fatto che la malattia è quasi sempre diagnosticata quando il tumore è in stadio avanzato e che le terapie farmacologiche utilizzabili nelle fasi avanzate della malattia danno benefici spesso solo transitori.

L'approccio terapeutico cambia a seconda delle condizioni del paziente e dello stadio, delle caratteristiche molecolari e soprattutto del tipo istologico del tumore.

Tumore non a piccole cellule

Nel tumore non a piccole cellule, la chirurgia rappresenta la terapia di scelta più comune, a meno che non siano già presenti metastasi a distanza. Dal momento che con l’intervento chirurgico vengono asportate porzioni di polmone, è importante valutare prima dell'intervento la funzionalità polmonare del paziente, per essere sicuri che non ci saranno problemi respiratori.

La radioterapia è utilizzata da sola o in combinazione con la chemioterapia nei casi in cui non sia possibile procedere con la chirurgia, a causa delle caratteristiche del tumore o dello stato di salute del paziente.

Nei pazienti già operati ad alto rischio di recidiva e con malattia in stadio avanzato o che hanno sviluppato metastasi, si utilizzano le terapie farmacologiche. La chemioterapia standard consiste nella somministrazione di cisplatino o carboplatino in combinazione con gemcitabina, etoposide, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina. Radioterapia e chemioterapia possono essere utilizzate prima dell'intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) per ridurre le dimensioni del tumore o dopo l'intervento (terapia adiuvante) per eliminare le eventuali cellule tumorali rimaste.

Quando è possibile si utilizzano le terapie a bersaglio molecolare. I pazienti che presentano mutazioni nel gene che codifica per l’EGFR, un recettore di un fattore di crescita coinvolto nella proliferazione cellulare, rispondono agli inibitori delle tirosino-chinasi come gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib. Queste mutazioni sono state riscontrate in circa il 10-15 per cento dei pazienti diagnosticati in Italia. Una minoranza di pazienti (3-7 per cento) che presenta invece un’alterazione del gene che codifica per ALK, una proteina di fusione che produce uno stimolo di crescita per le cellule, risponde al trattamento con inibitori di ALK (crizotinib, alectinib, ceritinib, brigatinib e lorlatinib). Nei tumori non squamosi si possono anche utilizzare in combinazione con la chemioterapia il bevacizumab e il nintedanib, farmaci che bloccano l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni.

Il trattamento del tumore del polmone è stato in parte rivoluzionato dall’immunoterapia. Gli inibitori dei checkpoint immunologici interferiscono con un meccanismo usato dal tumore per impedire alle cellule immunitarie di attivarsi e stimolano la risposta antitumorale. Gli anticorpi monoclonali che riconoscono le proteine PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) o PD-L1 (atezolizumab, durvalumab), da soli o associati alla chemioterapia, sono diventati farmaci fondamentali nella terapia del tumore non a piccole cellule.

Infine, in casi specifici, è possibile fare ricorso a trattamenti locali come la radioterapia stereotassica, l'ablazione con radiofrequenza (per distruggere il tumore con il calore), la terapia fotodinamica (si inietta un farmaco che viene poi attivato grazie alla luce di un broncoscopio e distrugge le cellule tumorali) e la terapia laser.

Tumore a piccole cellule

Il trattamento più utilizzato per questo tipo di tumore è la chemioterapia, una scelta legata al fatto che nella maggior parte dei casi al momento della diagnosi sono già presenti metastasi in altri organi. La terapia standard consiste nella somministrazione di cisplatino (o carboplatino) ed etoposide. Altri farmaci utilizzati possono essere doxorubicina, ciclofosfamide e topotecan. Alcuni studi hanno suggerito che anche i pazienti con tumore a piccole cellule potrebbero trarre vantaggio dall’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunologici combinati con la chemioterapia.

Nel tumore a piccole cellule la radioterapia viene usata in associazione alla chemioterapia oppure dopo la chemio per eliminare eventuali cellule tumorali residue. Viene spesso impiegata a livello del cervello per ridurre il rischio di metastasi in questo organo (molto comuni) o a scopo palliativo, cioè per ridurre i sintomi nei casi più avanzati. La chirurgia è indicata solamente in casi selezionati e si effettua molto raramente.