I linfomi non-Hodgkin: sintomi, come riconoscerli, prevenzione e cura

Il sistema linfatico è costituito dagli organi linfoidi primari e secondari, dalla rete dei vasi linfatici e dalla linfa. Gli organi linfoidi primari sono il timo e il midollo osseo, mentre gli organi linfoidi secondari sono la milza e i linfonodi. La principale funzione del sistema linfatico è difendere l’organismo da agenti esterni patogeni e infezioni. Esistono circa un centinaio di tipi diversi di linfomi non-Hodgkin, raggruppati sulla base delle cellule dalle quali hanno origine, ovvero i linfociti B, i linfociti T o i linfociti NK (Natural Killer), normalmente presenti nel sistema linfatico. I linfociti interessati iniziano a moltiplicarsi in maniera anomala, ad accumularsi in alcuni distretti del sistema linfatico, come i linfonodi, e a perdere le loro funzioni di difesa dell’organismo.

Diversamente dal linfoma di Hodgkin, i LNH possono svilupparsi anche in distretti del sistema linfatico diversi dai linfonodi, e possono interessare qualunque organo, come stomaco, intestino, fegato, osso e, più raramente, cute e sistema nervoso centrale.

I LNH sono un gruppo eterogeneo di tumori e colpiscono in genere la popolazione adulta e anziana: oltre la metà dei LNH riguarda persone con più di 65 anni. In Italia il numero di nuovi casi di LNH si è stabilizzato nel tempo a valori di poco inferiori ai 20 casi ogni 100.000 abitanti. I LNH sono compresi tra i 10 tumori più frequenti in Italia e rappresentano circa il 3,6%di tutte le neoplasie diagnosticate ogni anno. Sulla base delle ultime evidenze elaborate dall’Associazione italiana Registri Tumori (AIRTUM), nel 2025 in Italia sono stati stimati circa 7.140 nuovi casi tra gli uomini e 5.890 tra le donne. Sempre nel 2025 la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi era del 67% circa negli uomini e del 70% nelle donne.

I fattori di rischio per i linfomi non-Hodgkin sono noti solo in parte. Tra quelli non modificabili c’è l’età: il LNH è infatti più comune tra gli adulti, in particolare dopo i 65 anni. La frequenza di alcuni linfomi può variare in base al sesso, in quanto gli uomini sono in genere più a rischio delle donne, anche se alcuni tipi di LNH sono più frequenti nel genere femminile.

Il rischio di LNH aumenta con l’esposizione a radiazioni ionizzanti, per esempio in seguito a trattamenti medici precedenti, o a sostanze chimiche come erbicidi e insetticidi, e in tutti i casi in cui il sistema immunitario è compromesso a causa di infezioni da HIV, malattie autoimmuni o terapie con farmaci antirigetto dopo un trapianto.

L’infezione da virus di Epstein-Barr, responsabile della mononucleosi infettiva, può aumentare il rischio di LNH e lo stesso vale per l’infezione da Helicobacter pylori, da virus dell’epatite C e da altri microorganismi a causa dei quali il sistema immunitario viene costantemente stimolato.

Esistono molti tipi diversi di LNH. In passato sono stati sviluppati numerosi sistemi di classificazione, basati soprattutto sull’aspetto che le cellule tumorali presentano quando vengono osservate al microscopio. Oggi, con l'avvento di metodi d’indagine più sofisticati, sono state proposte nuove classificazioni, come quella suggerita dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) che individua oltre 100 sottotipi di LNH.

La prima distinzione dei LNH viene fatta tra i linfomi che derivano da trasformazioni dei linfociti B (80-85% dei casi), dei linfociti T (15-20%) e delle cellule NK (i più rari). Ogni categoria è ulteriormente suddivisa in numerosi sottogruppi per cui si tiene conto, tra le altre cose, della velocità di crescita delle cellule tumorali (aggressività della malattia), del loro aspetto al microscopio, delle molecole che esprimono e delle caratteristiche genetiche.

I LNH vengono inoltre distinti in linfomi indolenti, se crescono lentamente, e in aggressivi, quando progrediscono rapidamente. Il LNH indolente più frequente è il linfoma follicolare (FL), mentre il linfoma aggressivo più comune è il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).

Molto spesso i LNH si presentano con un ingrossamento dei linfonodi del collo, dell’inguine o in altre sedi. È importante però ricordare che, nella maggior parte dei casi, è dovuto a infezioni che vengono contrastate dal nostro sistema immunitario, poiché è proprio l’attività antinfettiva a provocarne l’ingrossamento. Quando si presenta a livello addominale, il linfoma può causare gonfiore e ingrossamento degli organi coinvolti, come per esempio la milza o lo stomaco. Di conseguenza possono comparire nausea o senso di pressione e di pienezza anche dopo aver mangiato pasti poco abbondanti. Se la malattia riguarda il torace si possono manifestare tosse, dolore al petto e difficoltà respiratorie. I linfomi cerebrali possono causare spesso mal di testa, debolezza in alcune parti del corpo e disturbi neurologici come la difficoltà di parola. Altri sintomi meno specifici del LNH sono febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso, prurito, stanchezza e mancanza di appetito.

Non è possibile prevenire l’insorgenza dei linfomi non-Hodgkin, se non evitando l’esposizione ai pochi fattori di rischio noti, tra cui il virus di Epstein-Barr, l’HIV, sostanze chimiche, radiazioni e, in generale, fattori di rischio legati agli stili di vita, comuni a diversi tipi di tumore, come fumo, obesità e sovrappeso.

In presenza di sintomi che possono far pensare a un LNH, è fondamentale rivolgersi al medico che, dopo una serie di domande per conoscere la storia clinica personale e familiare, eseguirà una visita accurata per verificare la presenza di segni tipici della malattia. Se lo riterrà opportuno, il medico prescriverà esami di approfondimento.

La biopsia dei linfonodi, o dell’organo colpito dal tumore, e cioè il prelievo di tessuto da analizzare successivamente al microscopio, è l’esame fondamentale per arrivare a una diagnosi certa di LNH. Oggi i campioni prelevati tramite biopsia vengono utilizzati per test molecolari che permettono di caratterizzare in modo estremamente preciso il tipo di malattia. In alcuni casi può essere eseguita anche una puntura lombare per verificare la presenza di cellule di linfoma nel liquido cerebrospinale.

Anche l’esame del sangue può aiutare a completare la diagnosi, dal momento che in presenza di LNH si possono riscontrare livelli anomali di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, oltre che un aumento dei livelli dell’enzima lattato deidrogenasi (LDH). Alcuni linfomi, inoltre, secernono immunoglobuline anomale, che possono essere riscontrate nel siero dei pazienti mediante l’elettroforesi sieroproteica e l’immunofissazione. Per verificare l’estensione della malattia, seguire nel tempo la sua evoluzione e l’efficacia delle terapie si ricorre a esami di diagnostica per immagini come radiografia, ecografia, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (RM) e tomografia a emissione di positroni (PET). Visto l’ampio spettro degli organi che potenzialmente possono essere coinvolti, sono spesso necessari ulteriori esami specifici in base ai sintomi riscontrati.

La stadiazione del tumore è il processo che permette di definire quanto la malattia è diffusa nell’organismo ed è fondamentale per selezionare i trattamenti più efficaci per i pazienti.

Per la stadiazione dei LNH si utilizza in genere il sistema di classificazione di Ann Arbor/Cotswolds (dal nome della cittadina statunitense del Michigan dove è stato messo a punto e del luogo in Inghilterra dove è stato poi modificato). Tale classificazione permette di distinguere 4 stadi della malattia (indicati con i numeri romani I, II, III e IV) sulla base di diversi parametri: numero di linfonodi coinvolti, sede del tumore e presenza o assenza di sintomi generali come febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne.

È molto utilizzato anche l’indice prognostico internazionale (IPI), un metodo di classificazione basato su cinque criteri: età, stadio della malattia, estensione della malattia al di fuori del sistema linfatico, stato delle prestazioni (ovvero la capacità di svolgere semplici attività quotidiane) e livello di LDH (lattato deidrogenasi). Data la presenza di numerosi sottotipi, alcuni linfomi richiedono sistemi di stadiazione particolari, diversi da quello di Ann Arbor/Cotswolds.

La scelta del trattamento dipende da diversi fattori, tra cui il tipo e lo stadio del LNH diagnosticato, l'età del paziente e le sue condizioni di salute generali. Molti pazienti affetti da linfomi indolenti non richiedono un trattamento immediato e possono essere semplicemente sorvegliati per anni prima di dover iniziare un trattamento specifico. La quasi totalità dei pazienti con linfomi aggressivi richiede invece un trattamento immediato. Le terapie più utilizzate sono la polichemioterapia, l’immunoterapia e la radioterapia. Nell’ambito dell’immunoterapia, il trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD20, come rituximab e obinutuzumab, riveste un ruolo sempre più importante nel trattamento dei LNH che hanno origine dai linfociti B. Questi anticorpi riconoscono in modo selettivo una molecola presente sulla superficie delle cellule (CD20) e ne inducono la distruzione. La combinazione di un regime polichemioterapico con l’immunoterapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 è una strategia terapeutica molto utilizzata. In particolare, la terapia standard per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il regime R-CHOP, costituito dalla combinazione di rituximab con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

Se la malattia non dovesse rispondere al trattamento o se si ripresentasse dopo una fase iniziale durante la quale sembra scomparire, è possibile ricorrere al trapianto di cellule staminali autologo (ovvero con cellule prelevate dallo stesso paziente) o allogenico (con cellule provenienti da un donatore compatibile). Prima del trapianto è prevista la somministrazione di una dose molto elevata di chemioterapia che distrugge le cellule del linfoma, ma anche quelle sane del midollo, che verranno poi sostituite da quelle trapiantate.

Nel caso di alcuni sottotipi di LNH che hanno origine dai linfociti B, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B, il tumore ematologico più frequente in assoluto, il linfoma follicolare e il linfoma a cellule mantellari, se il tumore non è sensibile alle combinazioni di chemioterapia e immunoterapia convenzionali, da alcuni anni è possibile ricorrere all’immunoterapia con cellule CAR-T. Le CAR-T sono prodotte a partire dai linfociti T dei pazienti che, grazie all’ingegneria genetica, vengono modificate in laboratorio per esprimere la proteina CAR, un recettore chimerico antigenico. Una volta che i linfociti T così modificati vengono reinfusi nel paziente, la proteina CAR induce il riconoscimento specifico e l’eliminazione delle cellule tumorali.

Oltre alle cellule CAR-T, per i pazienti con LNH recidivanti o refrattari dopo precedenti trattamenti, sono attualmente disponibili anche gli anticorpi bispecifici. Si tratta di molecole in grado di legarsi contemporaneamente alle cellule del sistema immunitario e alle cellule tumorali, inducendone la distruzione.

Infine, anche i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) rappresentano una terapia mirata per i LNH in quanto combinano anticorpi che riconoscono le cellule tumorali con agenti chemioterapici, riducendo i danni alle cellule sane. Il principale ADC approvato in Italia è attualmente il polatuzumab vedotin (in combinazione con il regime chemioterapico R-CHP, privo della vincristina) per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).