Leucemie

Le cellule che costituiscono la parte corpuscolata del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) originano da cellule immature, dette anche cellule staminali, prodotte dal midollo osseo. Quest’ultimo è un tessuto di consistenza gelatinosa contenuto all'interno della parte spugnosa delle ossa piatte nell’adulto e di quelle lunghe nel bambino.

Nelle persone colpite da leucemia vi è una proliferazione incontrollata di alcune di queste cellule, che interferisce con le normali cellule del sangue.

Il medico ricercatore Luca Vago parla dei diversi tipi di leucemia e fa il punto sui progressi della ricerca su queste malattie.

I tumori che colpiscono le cellule del sangue sono molto più frequenti nell'età infantile che in quella adulta.

Le leucemie acute, in particolare, rappresentano oltre il 25% di tutti i tumori dei bambini, collocandosi quindi al primo posto tra le neoplasie pediatriche più frequenti. Più in dettaglio, la leucemia linfoblastica acuta rappresenta circa il 75% di tutte le leucemie diagnosticate in bambini fino ai 14 anni, mentre la mieloide acuta rappresenta il 15-20%. Negli adulti, invece, la maggior parte delle leucemie acute è rappresentata dalle forme mieloidi, mentre quelle linfoblastiche sono meno frequenti, circa il 25-30%.

Le leucemie croniche sono invece tipiche dell'età adulta mentre sono rare o assenti in età pediatrica.

In Italia, secondo le stime più aggiornate, mediamente vengono diagnosticati 17,5 casi di leucemia ogni 100.000 maschi e 10,5 ogni 100.000 femmine, che si traducono in un numero stimato di circa 4.700 nuovi casi ogni anno tra gli uomini e circa 3.200 tra le donne.

In base ai dati AIRTUM (Associazione italiana registri tumori), la forma più frequente di leucemia degli adulti è la leucemia linfatica cronica, corrispondente al 30% di tutti i casi di leucemia e di fatto la leucemia più frequente nel mondo occidentale. La leucemia linfoblastica acuta rappresenta invece il 20% delle forme leucemiche dell’età avanzata. La leucemia mieloide cronica ha un’incidenza di 1-2 casi annui ogni 100.000 adulti, quindi più bassa della leucemia mieloide acuta, con 3,5 casi annui ogni 100.000 adulti.

Gran parte delle leucemie è caratterizzata da anomalie del DNA che vengono acquisite in modo casuale durante la vita. In particolare, la leucemia mieloide cronica è caratterizzata dalla comparsa di un cromosoma anomalo, il cromosoma Philadelphia, nel quale si viene a creare un nuovo gene aberrante (BCR-ABL). Si tratta del prodotto della fusione di due porzioni di DNA che, in condizioni normali, si trovano su due cromosomi diversi, il 9 e il 22. Il cromosoma Philadelphia è anche la più frequente anomalia genetica nella leucemia linfoblastica acuta dell’adulto.

Alcune malattie genetiche, come la sindrome di Down, sono associate a un rischio da 10 a 20 volte superiore di sviluppare una leucemia nei primi dieci anni di vita.

Per quanto riguarda gli adulti esiste un collegamento tra l'esposizione a dosi massicce di radiazioni e alcuni tipi di leucemia. C’è inoltre un'associazione con l’esposizione a sostanze chimiche come il benzene, un componente naturale del petrolio, e la formaldeide, un composto organico presente anche in natura e utilizzato nell’industria chimica. Anche una radioterapia o una chemioterapia effettuate in precedenza per curare altre forme tumorali possono aumentare il rischio di alcuni tipi di leucemia.

Le leucemie vengono comunemente distinte in acute e croniche, in base alla velocità di progressione della malattia.

Nelle leucemie acute il numero di cellule tumorali aumenta velocemente e la comparsa dei sintomi è precoce, mentre nelle leucemie croniche le cellule maligne tendono a proliferare più lentamente, pur accumulandosi in quantità maggiore. Con il tempo, però, anche le forme croniche possono, in una percentuale variabile di casi, diventare aggressive.

Un’altra importante distinzione riguarda le cellule da cui origina il tumore. Se la malattia nasce dalle cellule linfoidi del midollo osseo si parla di leucemia linfoide, se invece la cellula di partenza è di tipo mieloide si parla di leucemia mieloide.

I tipi più comuni di leucemia sono quattro:

• la leucemia mieloide acuta (LMA)
• la leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• la leucemia linfatica cronica (LLC)
• la leucemia mieloide cronica (LMC).

Esistono poi altri tipi di leucemia più rari, come per esempio la leucemia a cellule capellute (hairy cell leukemia), la leucemia a grandi linfociti granulari e la leucemia prolinfocitica cronica.

Le leucemie croniche possono non dare sintomi nelle fasi iniziali, perché le cellule leucemiche interferiscono in modo limitato con le funzioni delle altre cellule. Nelle leucemie acute i sintomi si presentano invece precocemente e possono peggiorare con estrema rapidità.

Le cellule leucemiche, al pari delle altre cellule presenti nel sangue, si spostano all’interno dell'organismo. A seconda del numero e della localizzazione le manifestazioni possono essere diverse. Per esempio, febbre, stanchezza e affaticamento, mal di testa, dolori ossei e articolari, perdita di peso, pallore, suscettibilità alle infezioni, facilità al sanguinamento oppure ingrossamento della milza e dei linfonodi, sono segni clinici e sintomi che spesso si riscontrano in pazienti con leucemia acuta.

Talvolta le cellule leucemiche possono infiltrare anche organi come lo stomaco, l’intestino, i reni e i polmoni, o il sistema nervoso centrale e i testicoli dando sintomi specifici che indicano un cattivo funzionamento dell'organo coinvolto.

Tutti questi sintomi non sono sicuri segni di leucemia, perché sono comuni a molte altre malattie; occorre quindi rivolgersi al medico per approfondire la natura di eventuali disturbi.

In linea generale, poiché non si conoscono con certezza le cause che portano ad ammalarsi di leucemia, non è possibile definire precise strategie di prevenzione. Tuttavia, è consigliabile evitare, quando possibile, l'esposizione a elevate dosi di radiazioni; per esempio, sarebbe meglio limitare un eccesso di esami radiologici a scopo diagnostico.

La visita medica è molto importante per raccogliere un’accurata storia clinica, per controllare se vi è un ingrossamento dei linfonodi del fegato oppure della milza e per scoprire eventuali segni sospetti come, per esempio, pallore o sanguinamenti.

Gli esami del sangue, in particolare l’emocromo (la conta delle cellule del sangue) e gli indicatori del funzionamento di reni e fegato, danno informazioni estremamente utili. Nelle leucemie, infatti, il numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine è normalmente alterato rispetto ai valori standard. Con il sangue del prelievo si effettua anche uno "striscio" che consente di osservare le cellule del sangue al microscopio. Questo semplice esame è molto utile per formulare un sospetto diagnostico, perché le cellule tumorali hanno un aspetto diverso dalle cellule normali. A questi esami si affianca una più precisa caratterizzazione attraverso la cosiddetta analisi immunofenotipica, che permette di stabilire la natura linfoide o mieloide delle cellule patologiche e il loro livello di maturazione.

Per completare l’inquadramento diagnostico è spesso necessario (praticamente sempre nelle leucemie acute) effettuare uno studio del midollo osseo, sede in cui si sviluppano le cellule del sangue. In molte forme di leucemie acute (soprattutto linfoidi) è necessario effettuare anche una rachicentesi, che consiste nel prelievo di un campione di liquido cerebrospinale (o liquor) dalla regione lombare della schiena tramite un ago molto sottile inserito tra due vertebre lombari, per valutare se la leucemia ha raggiunto anche il sistema nervoso.

A questi esami possono essere infine associati radiografie, ecografia, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica nucleare (RMN) per misurare l'estensione della malattia nell’organismo. Un ruolo sempre più centrale è svolto dalle analisi genetiche e molecolari: queste permettono infatti di identificare alterazioni cromosomiche, come traslocazioni, delezioni o inversioni, tra cui la presenza del cromosoma Philadelphia, e mutazioni in geni rilevanti (come NPM1, FLT3, IDH1/2), importanti per la classificazione della leucemia, la valutazione della prognosi e la scelta della terapia più mirata.

Un altro strumento avanzato è l’analisi della malattia minima residua (MRD), che consente di rilevare la presenza di cellule leucemiche residue durante e dopo la terapia, con tecniche ad alta sensibilità come la citometria a flusso multicolore e soprattutto attraverso tecniche di biologia molecolare. Il monitoraggio della MRD è oggi considerato un indicatore prognostico chiave e guida importanti decisioni terapeutiche, soprattutto nelle leucemie acute.

Non esiste un sistema unico per assegnare uno stadio alle diverse forme di leucemia, che vengono classificate secondo parametri e criteri specifici per ciascun tipo.

Vi sono leucemie che si presentano con un andamento meno aggressivo e altre, come quelle acute, che danno segno di sé più precocemente creando seri disturbi a chi ne è colpito.

Negli anni la prognosi dei pazienti affetti da leucemie sia acute che croniche è progressivamente e significativamente migliorato. Un esempio per tutti è rappresentato dalle guarigioni che oggi si possono ottenere nell’80-90% dei bambini con leucemia linfoblastica acuta.

La terapia dipende dal tipo di leucemia, dal suo stadio e dal fatto che la malattia sia in fase acuta o cronica. Importante è anche l'età al momento della diagnosi. Va altresì ricordato che non in tutte le leucemie è necessario iniziare subito un trattamento. Un esempio tipico è rappresentato dalla leucemia linfatica cronica in cui il trattamento va iniziato solo in presenza di evidenza di progressione e/o di sintomi legati alla malattia. Altrimenti è sufficiente controllare nel tempo l’andamento della malattia. Alcuni pazienti con leucemie croniche possono convivere con la malattia e non necessitare mai di terapie specifiche, ma solo di controlli periodici presso centri ematologici di riferimento. Nelle leucemie acute il trattamento deve iniziare nel più breve tempo possibile.

Il trattamento delle leucemie si avvale spesso dell'utilizzo di più terapie in combinazione o in sequenza, con lo scopo di offrire ai pazienti la remissione della malattia e in molti casi anche la guarigione definitiva, o comunque la migliore qualità di vita possibile.

La chemioterapia comprende uno o più farmaci somministrati per bocca o per via endovenosa. Nel caso siano presenti cellule leucemiche nel liquido cefalorachidiano, i farmaci chemioterapici possono anche essere somministrati per mezzo di un ago inserito attraverso due vertebre lombari.

Grazie al sempre più preciso riconoscimento di lesioni genetiche specifiche legate a diverse forme leucemiche, l’uso della chemioterapia è andato progressivamente riducendosi. La maggior parte dei pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, un sottogruppo di leucemia mieloide acuta, oggi viene trattata utilizzando farmaci mirati come l’acido all-trans retinoico (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO), spesso in combinazione, senza chemioterapia e trapianto.

Il trattamento e la prognosi dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica sono radicalmente cambiati da quando sono stati sviluppati gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) di prima (imatinib), seconda (dasatinib) e terza (ponatinib) generazione, mirati all’alterazione genetica che caratterizza specificatamente questa patologia (il gene di fusione BCR-ABL). Anche qui chemioterapia e trapianto sono per lo più un ricordo del passato.

Un ulteriore esempio è rappresentato dalla leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva dell’adulto, considerata nel passato la neoplasia ematologica a prognosi più infausta. Oggi si ottengono remissioni complete e risposte molecolari e sopravvivenze a lungo termine nella maggior parte dei pazienti senza la necessità di ricorrere alla chemioterapia e al trapianto, con l’uso di una terapia mirata a base di farmaci TKI e, più recentemente, con l’aggiunta dell’immunoterapia con un anticorpo monoclonale bispecifico chiamato blinatumomab. Quest’ultimo da un lato riconosce le cellule leucemiche e dall’altro attiva il sistema immunitario del paziente.

Anche per quanto riguarda la leucemia linfatica cronica, l’uso della chemioterapia è drasticamente diminuito. Questo è seguito all’introduzione di terapie mirate con inibitori delle chinasi di Bruton (BTK) come ibrutinib o acalabrutinib, e farmaci che inibiscono la proteina Bcl-2, come venetoclax, che hanno un’azione più specifica. In alcune combinazioni terapeutiche viene anche aggiunto un anticorpo monoclonale anti-CD20.

Anche in patologie più rare, come la leucemia a cellule capellute, le terapie mirate stanno modificando l’approccio terapeutico.

L’immunoterapia svolge quindi un ruolo di grande importanza nel trattamento di leucemie acute e croniche. Oltre agli anticorpi monoclonali va ricordato anche un approccio terapeutico innovativo per il trattamento di determinate leucemie che non rispondono ai trattamenti convenzionali: l’immunoterapia con le cellule CAR-T. Queste terapie prevedono l’utilizzo di linfociti T che vengono prelevati dal paziente e geneticamente modificati in laboratorio, così da essere equipaggiati con la molecola CAR (recettore chimerico antigenico). Grazie a tale molecola, una volta che vengono reintrodotte nel paziente, le cellule CAR-T riconoscono in modo specifico e con grande efficienza le cellule tumorali da uccidere.

In alcuni casi si ricorre al trapianto di cellule staminali emopoietiche per sostituire le cellule malate, distrutte con alte dosi di chemio- o radioterapia, con quelle sane di un donatore compatibile. Spesso il donatore è un fratello o un familiare, ma può essere anche un estraneo che possiede cellule compatibili con quelle del paziente. In alcuni casi questo approccio riesce a curare definitivamente la malattia, soprattutto nei pazienti più giovani, e può essere utilizzato per le forme che non rispondono più alla chemioterapia o alle altre forme di terapie mirate.