Vaccini antiCovid-19 e cancro

In questo articolo abbiamo cercato di rispondere, laddove possibile, alle molte domande dei malati di cancro sui vaccini anti-Covid-19 e di mettere in luce quanto ancora non sappiamo. Nei prossimi mesi aggiorneremo regolarmente questa pagina per stare al passo su un argomento in rapida evoluzione.

Quali vaccini sono già a disposizione?

Fino alla pubblicazione di questo articolo, tre vaccini anti-Covid-19 sono stati approvati dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per uso d’emergenza nell’Unione Europea : quello prodotto da Pfizer/BioNTech (chiamato col nome commerciale di Comirnaty, ma anche conosciuto col nome generico del principio attivo tozinameran o BNT162b2); quello prodotto da Moderna (nome generico: mRNA-1273) e quello prodotto in collaborazione dalla casa farmaceutica AstraZeneca e dall’Università di Oxford (nome generico: AZD1222). La Gran Bretagna ha approvato il vaccino Oxford-AstraZeneca con circa un mese di anticipo rispetto all’EMA e proprio da quel Paese stanno arrivando i dati più attendibili sulla sua efficacia nella vaccinazione di massa nelle varie categorie di persone. A fine febbraio nel Regno Unito è stato vaccinato con almeno una dose di uno dei vaccini disponibili un terzo circa della popolazione. In Paesi al di fuori dell’Unione europea sono stati approvati anche altri vaccini, di cui alcuni di produzione cinese e russa. La Food and Drug Administration, l’ente statunitense di valutazione dei farmaci, ha approvato anche il vaccino Janssen, prodotto da Johnson&Johnson, che dovrebbe a breve essere autorizzato anche in Europa.

Cosa significa che il vaccino è stato approvato per l’uso d’emergenza?

In genere, e per legge, per sviluppare un vaccino sono necessari molti anni di studi in laboratorio e di sperimentazioni prima negli animali e poi negli esseri umani. Nel caso del virus SARS-CoV-2, la ricerca di base è stata avvantaggiata da numerosi studi condotti in precedenza per vaccini contro altri virus. Tra questi, le prove di principio per vaccini anti-influenzali, per le tecniche di biologia sintetica ad acidi nucleici modificati, e le prove sui vettori adenovirali per ottenere un vaccino contro la SARS, la malattia da coronavirus all’origine di un’epidemia in Asia tra il 2002 e il 2004.

Inoltre è stato fatto un enorme sforzo finanziario internazionale, con ingenti investimenti sia privati sia pubblici, che hanno portato a sviluppare con estrema rapidità oltre 190 tipi di vaccini, la maggior parte dei quali ancora in sperimentazione.

Perché si è potuto procedere tanto velocemente?

Le risorse finanziarie hanno permesso di effettuare in parallelo fasi della ricerca che risorse più limitate avrebbero imposto di percorrere una dopo l’altra. Non si è però presa alcuna scorciatoia sulla valutazione di sicurezza e di efficacia: tutti i vaccini approvati finora sono stati testati in media in oltre 35.000 volontari, da 10 a 30 volte il numero di persone coinvolte nelle sperimentazioni sui farmaci in condizioni normali. Questi grandi numeri sono stati possibili grazie alle immense risorse messe a disposizione soprattutto dai Governi di tutto il mondo. Inoltre, sempre a causa della pandemia in corso e del virus che circola vigorosamente, le sperimentazioni hanno raggiunto prima del previsto il numero di casi prefissati di infezione, fra i volontari vaccinati e quelli che hanno ricevuto un placebo, nel braccio di controllo.

I dati ottenuti nelle sperimentazioni dei vaccini prodotti da Pfizer/BioNTech e da Moderna sono stati considerati sufficienti a dimostrarne la sicurezza e l’efficacia, tanto da far sì che le autorità che verificano i nuovi farmaci decidessero di approvarne la messa in commercio più rapidamente del normale, proprio per via dell’emergenza. Per quel che riguarda il vaccino Oxford-AstraZeneca, dopo una prima richiesta di approvazione respinta da EMA per la mancanza di alcuni dati, l’azienda produttrice ha fornito ulteriori informazioni sufficienti a ottenere un parere positivo.

Possiamo quindi dire che i vaccini approvati con questo sistema sono sufficientemente sicuri ed efficaci, e mano a mano che aumenta il numero dei vaccinati siamo sempre più certi del fatto che i casi che presentano effetti collaterali gravi in seguito alla vaccinazione sono rari e sostanzialmente paragonabili a quelli riscontrati somministrando vaccini per altre malattie. Per questo tipo di effetti è attiva la cosiddetta farmacovigilanza ossia il monitoraggio delle segnalazioni degli effetti collaterali e la valutazione se siano o meno imputabili ai vaccini.

Occorrerà qualche tempo, invece, per avere un’idea più completa della loro efficacia generale e in particolari categorie di persone, tra le quali i malati di cancro.

Uno degli elementi importanti su cui manchiamo di informazioni è la durata della copertura vaccinale (anche perché è passato poco tempo da quando è comparso il virus). L’altro elemento chiave su cui aspettiamo più dati è l’effetto dei vaccini: sappiamo che bloccano le forme gravi di malattia, ma non sappiamo se impediscono anche il contagio, quindi se siano utili anche a fermare la circolazione del virus nella popolazione. Da questo punto di vista sono incoraggianti gli ultimi dati provenienti da Israele e dalla Gran Bretagna, dove la vaccinazione di massa è molto avanzata e i numeri statisticamente significativi, che mostrano perlomeno una forte riduzione anche di questo rischio.

Restano però molte ragioni oltre a questa, tra cui la circolazione di varianti forse non completamente coperte dai vaccini, per cui anche dopo esser stati vaccinati non possiamo abbandonare le misure di protezione (mascherine, distanziamento fisico, igiene).

Quali sono le tecnologie alla base dei diversi vaccini?

Per sviluppare vaccini contro SARS-CoV-2, il virus che provoca Covid-19, sono state utilizzate diverse tecnologie.

I vaccini prodotti da Pfizer/BioNTech e da Moderna sono i più innovativi e utilizzano un filamento di RNA messaggero (mRNA), la molecola che nelle cellule trasporta le informazioni per la costruzione delle proteine. Nello specifico, l’mRNA contenuto nel vaccino permette alle nostre cellule di costruire da sole l’antigene, ossia una parte della proteina S del virus, in grado di stimolare le difese del sistema immunitario dell’ospite. Una volta incontrato l’antigene, il sistema immunitario della persona vaccinata impara a produrre anticorpi contro di esso, mentre il filamento di mRNA estraneo si degrada dopo qualche tempo e viene eliminato. Con questa tecnica si evitano i rischi che si corrono usando, per esempio, vaccini che contengono tutto il virus attenuato, ed è inoltre possibile produrre abbastanza rapidamente nuovi vaccini con mRNA differenti, nel caso in cui comparisse una mutazione del virus in grado di rendere inefficaci i vaccini già disponibili.

La fase sperimentale ha dimostrato che questi vaccini hanno un’efficacia superiore al 90 per cento, una percentuale considerata molto elevata. L’Organizzazione mondiale della sanità, all’inizio della pandemia, aveva infatti dichiarato che qualsiasi vaccino con una percentuale di efficacia superiore al 50 sarebbe stato utile a contrastarla. Attenzione! Dire che un vaccino è efficace al 90 per cento non vuol dire che tutti coloro cui viene somministrato diventano immuni a SARS-CoV-2, seppur in maniera parziale (non significa cioè che possono sviluppare solo una forma innocua della malattia, con un grado di pericolosità del 10 per cento rispetto a quella grave). Significa piuttosto che, su circa 10 persone, 9 saranno protette dal virus e una no, per cui è necessario continuare a utilizzare i dispositivi di protezione personale.

Il vaccino Oxford-AstraZeneca, così come il vaccino Janssen, contiene vettori virali modificati che trasportano alcuni geni modificati del coronavirus utili a produrre l’antigene necessario ad addestrare il sistema immunitario. In questo caso si utilizzano virus diversi da SARS-CoV-2 (il più comune dei quali è un adenovirus modificato da uno che in natura infetta gli scimpanzé). Tali adenovirus, innocui per l’uomo, sono stati geneticamente modificati per introdurre il gene che permette di produrre una parte della proteina S. Si tratta di una tecnologia già utilizzata per altri tipi di vaccini. Il vaccino Oxford-AstraZeneca ha un’efficacia dichiarata al momento della registrazione di poco superiore al 60 per cento in una popolazione di età inferiore ai 55 anni. L’uso massiccio di questo prodotto in Gran Bretagna ha però consentito di studiarne meglio le caratteristiche: si è visto così che l’efficacia è verosimilmente del 76 per cento dopo la prima dose e aumenta fino all’82 per cento dopo la seconda dose, che può essere somministrata in un periodo compreso tra le quattro settimane e i quattro mesi dalla prima. Inoltre la vaccinazione protegge al 100 per cento dalle forme gravi di malattia, quelle che richiedono il ricovero in terapia intensiva. Alla luce di queste informazioni confortanti, molti Paesi, tra cui l’Italia, hanno esteso l’autorizzazione per questo vaccino anche alla fascia di età 55-65 anni, mentre ancora si aspettano dati sui suoi effetti nelle persone più anziane o a rischio. L’azienda produttrice del vaccino Janssen ne ha dichiarato alla FDA un’efficacia nella prevenzione delle forme gravi di Covid-19 che arriva all’85 per cento, ma si attende la valutazione e l’eventuale approvazione anche da parte di EMA.

Esiste poi un vaccino di produzione russa, lo Sputnik, messo a punto dal Centro nazionale di ricerca in epidemiologia e microbiologia Gamaleya di Mosca, che utilizza anch’esso un adenovirus che trasporta, in un frammento di DNA, le informazioni per la produzione di proteine virali. La caratteristica di questo vaccino è di utilizzare due adenovirus diversi per la prima e la seconda dose: nella prima dose impiega l’adenovirus 26 (lo stesso del vaccino Janssen) e nella seconda l’adenovirus 5. In questo modo i ricercatori che hanno ideato il vaccino hanno inteso impedire al sistema immunitario di eliminare il virus vettore nel momento del richiamo con la seconda dose. Il vaccino è stato ampiamente usato in Russia e in Argentina ed è in corso di valutazione da parte dell'EMA. Ai primi di febbraio 2021, i ricercatori che hanno sviluppato questo vaccino hanno pubblicato sulla rivista medica Lancet i dati di efficacia, pari a una protezione fino al 91,6 per cento dall’infezione dopo una singola somministrazione e al 100 per cento dalle forme gravi della malattia.

Subito dopo tale pubblicazione, numerosi esperti hanno sollevato dubbi sulla qualità degli studi: la rivista scientifica ha pubblicato tre note di correzione, ma i ricercatori russi non hanno, al momento in cui scriviamo, rilasciato i dati completi necessari per ulteriori verifiche. La valutazione in corso da parte dell’EMA potrebbe aiutare a fare luce su queste perplessità. Lo stesso gruppo di ricerca sta sperimentando anche un vaccino cosiddetto “Sputnik Light”, che prevede la somministrazione in una sola dose e sarebbe quindi più simile al vaccino Janssen.

Esistono poi vaccini che non contengono materiale genetico ma solo le proteine virali, trasportate nell’organismo avvolte in nanoparticelle. A questa categoria appartiene il vaccino Vector somministrato in Russia, di cui non sono ancora noti i dati di efficacia, e il vaccino in produzione da parte delle aziende farmaceutiche Sanofi e GlaxoSmithKline, che dovrebbe iniziare gli studi di fase 3 nel secondo trimestre del 2021 e che quindi non sarà disponibile prima della fine dell’anno.

Infine alcuni Paesi, in particolare la Cina, hanno scelto di sviluppare vaccini con la tecnologia più “antica”, utilizzando, cioè, virus inattivati o attenuati (cioè resi incapaci di replicarsi tramite diversi passaggi in coltura e l’uso di sostanze chimiche). Malgrado l’ampia diffusione dei vaccini cinesi, non vi sono dati univoci sulla loro efficacia, che sembra comunque superare di poco il 50 per cento. Tra i vantaggi di questa tecnologia vi è però il basso costo del vaccino e la facilità di distribuzione e somministrazione.

Nel caso dei vaccini con virus solo attenuato è possibile, in rari casi, che si sviluppi la malattia che si vorrebbe prevenire, un’evenienza impossibile con le altre tecnologie vaccinali. Per questa ragione ne è sconsigliata la somministrazione in pazienti con un sistema immunitario inefficiente.

Come si somministrano i vaccini anti-Covid-19?

Ogni tipo di vaccino ha una modalità e uno schema di somministrazione diversi. Nel caso dei vaccini a mRNA attualmente disponibili, sono necessarie due somministrazioni intramuscolo nel braccio a distanza di almeno due settimane l’una dall’altra. Il vaccino Oxford-AstraZeneca segue la stessa modalità di somministrazione, ma la seconda dose deve essere somministrata dopo almeno quattro settimane dalla prima.

I laboratori di ricerca stanno cercando di sviluppare anche modalità più semplici di somministrazione. Trovare modalità di somministrazione più agevoli potrebbe velocizzare le campagne di vaccinazione, soprattutto se si scoprisse che l’immunità indotta dai vaccini non è perenne ma si esaurisce dopo qualche tempo, come accade per esempio col vaccino antinfluenzale, che va somministrato ogni anno, anche per garantire la copertura contro nuovi ceppi emergenti.

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Quali sono i più comuni effetti collaterali della vaccinazione?

I dati disponibili riguardano i vaccini a mRNA e il vaccino Oxford-AstraZeneca. Nel caso dei vaccini a mRNA si possono manifestare dolore, arrossamento e gonfiore nel punto di somministrazione. Possono inoltre comparire febbre, affaticamento, mal di testa, dolori muscolari e articolari. La maggior parte di questi effetti si verifica durante le 24-48 ore successive alla vaccinazione e si risolve in qualche giorno. Il vaccino Oxford-AstraZeneca può generare gli stessi effetti collaterali, talvolta più intensi che col vaccino a mRNA. Con tutti i vaccini, gli effetti sono più frequenti dopo la seconda dose perché l’organismo ha già sviluppato una risposta immunitaria.

Finora si sono verificati, in tutto il mondo, alcuni casi di grave reazione allergica e altri, rarissimi, di effetti collaterali gravi. La frequenza di questi eventi è però analoga a quella relativa agli altri vaccini già in uso. Nella maggior parte dei casi le reazioni allergiche sono trattabili con successo se il vaccino viene somministrato in un ambiente attrezzato e da personale formato a reagire, come accade in Italia.

Con quali priorità viene vaccinata la popolazione italiana?

Il Piano vaccinale proposto a fine 2020 dal Ministero della salute prevedeva che nel primo trimestre 2021 venissero vaccinati 1,4 milioni di operatori sanitari (medici, infermieri e personale ospedaliero), 570.000 individui tra personale e ospiti delle residenze per anziani e 4,4 milioni di persone con più di 80 anni. Entro il secondo trimestre i vaccini avrebbero dovuto essere somministrati alle persone che appartengono alla fascia di età 60-79 anni (13,4 milioni) e a quelle con almeno una patologia cronica (7,4 milioni), inclusi i malati oncologici. I ritardi nella consegna dei vaccini da parte delle case produttrici, la comparsa di varianti virali che hanno modificato i profili di rischio epidemiologici e le difficoltà logistiche hanno indotto a cambiare il piano, che è stato ulteriormente modificato agli inizi di febbraio.

Le “Raccomandazioni ad interim sui gruppi target della vaccinazione anti-SARS-CoV-2/COVID-19” emesse dal Ministero della salute hanno individuato come categorie prioritarie gli operatori sanitari e sociosanitari, il personale e gli ospiti dei presidi residenziali per anziani, gli anziani con più di 80 anni, le persone dai 60 ai 79 anni, la popolazione con almeno una comorbidità cronica (tra i quali i pazienti oncologici) e riporta inoltre che, con l’aumento delle dosi di vaccino disponibili, si inizierà a vaccinare anche altre categorie di popolazioni, tra le quali quelle appartenenti ai servizi essenziali, quali anzitutto gli insegnanti e il personale scolastico, le forze dell’ordine, il personale delle carceri e dei luoghi di comunità, eccetera.

La scarsità di vaccini a mRNA, indicati per gli anziani e molti malati cronici, e la maggiore disponibilità di vaccini Oxford-AstraZeneca ha anche indotto le autorità di salute pubblica ad anticipare la vaccinazione di alcune categorie, come gli insegnanti e i docenti universitari, nell’attesa che il rifornimento di vaccini a mRNA consenta di proseguire con le categorie a maggiore rischio.

Nel Piano ministeriale si afferma anche che le raccomandazioni su gruppi target a cui offrire la vaccinazione saranno soggette a modifiche e verranno aggiornate in base all’evoluzione delle conoscenze e alle informazioni disponibili, in particolare relativamente sia all’efficacia vaccinale e/o all’immunogenicità e sicurezza dei vaccini approvati per l’uso in diversi gruppi di età e fattori di rischio, sia all’effetto del vaccino sull’acquisizione dell’infezione, sulla trasmissione e sulla protezione da forme gravi da malattia.

Quali rischi corrono i malati di cancro se si ammalano di Covid-19?

I malati di cancro, presi nel loro insieme, sono una delle categorie di individui a maggior rischio di sviluppare forme gravi di Covid-19. Secondo gli studi disponibili, la probabilità è più alta nei pazienti con malattie oncologiche ematologiche, cancro del polmone o forme già metastatizzate, mentre gli altri malati con tumori solidi sono a rischio aumentato di sviluppare forme gravi in particolare nell’anno successivo alla diagnosi di cancro. La probabilità diminuisce di anno in anno e a 5 anni dalla diagnosi è uguale a quella di una persona della stessa età e condizione che non si è ammalata di cancro.

In tutti i casi, il maggior rischio si corre se la malattia è attiva. Come ribadito dalle linee guida prodotte dalla European Society of Medical Oncology (ESMO), le valutazioni relative ai malati di cancro colpiti da Covid-19 sono frutto di studi osservazionali, cioè di calcoli fatti a posteriori osservando ciò che è accaduto nel primo anno di pandemia. Non è stato tuttavia possibile progettare studi epidemiologici specifici e prospettici, i soli che permetterebbero di stimare in modo preciso l’entità di questo aumento di rischio.

I dati ottenuti dal registro “Covid-19 and Cancer Consortium” (CCC19) e da altri studi mostrano percentuali di mortalità tra i malati oncologici colpiti dal virus che variano dal 5 al 61 per cento (una metanalisi ha calcolato una media del 26 per cento), più alta di quella che si misura nella popolazione generale (dove è del 2-3 per cento). Vi sono però molti fattori che potrebbero confondere le acque, non ultimo il fatto che i pazienti oncologici sono generalmente più anziani della media della popolazione, ed è noto che l’età rimane il fattore di rischio più importante per la mortalità da Covid-19, insieme alla compresenza di altre malattie.

La pandemia ha inoltre influito sulla frequenza e accuratezza dei programmi di screening e di diagnosi, talvolta con ritardi nell’identificazione dei tumori che sono di per sé causa di aumentata mortalità.

I malati di cancro devono/possono vaccinarsi?

Le linee guida internazionali prodotte dalle società scientifiche di oncologia medica (ESMO, ASCO) sono tutte concordi: i malati di cancro devono vaccinarsi appena sarà possibile perché i rischi che corrono in caso di infezione sono molto elevati. Questo consiglio è ritenuto valido anche se i vaccini non sono stati testati, durante la fase sperimentale, su persone affette da cancro (ma neanche su pazienti di altre malattie, come quelle autoimmuni, cui allo stesso modo è consigliato vaccinarsi).

In particolare, secondo le linee guida ESMO vi sono sufficienti prove a supporto dell’efficacia dei vaccini (con l’esclusione dei vaccini a base di virus attenuato) anche in pazienti oncologici sottoposti a terapie immunosoppressive, un tipo di cure che potrebbe limitare la risposta dell’organismo al vaccino. In caso di trapianto di midollo, il tempo di attesa consigliato prima della vaccinazione è simile a quello già suggerito per tutte le altre vaccinazioni (circa sei mesi dal trapianto stesso).

L’effetto protettivo potrebbe essere più limitato in pazienti trattati con farmaci che interferiscono con l’attività dei linfociti B, come alcuni anticorpi monoclonali o CAR-T, o in pazienti in terapia immunosoppressiva intensa, come quelle che precedono un trapianto di midollo.

D’altro canto, sulla base di ciò che è già noto in merito ad altri vaccini e al meccanismo d’azione dei vaccini anti-Covid-19 (esclusi quelli che contengono il virus inattivato o attenuato), è probabile che in media il livello di efficacia e sicurezza sia simile nei malati di cancro e nella popolazione sana. Nei prossimi mesi, con l’estensione della vaccinazione ai malati di cancro in tutto il mondo, si potrà avere la conferma di questa ipotesi.

L’efficacia dei vaccini nei malati di cancro potrebbe variare anche in base ad altri parametri, come il tipo di tumore, la sua estensione e la sua capacità di interferire con il sistema immunitario, ma in generale gli esperti sono concordi: i benefici della vaccinazione sembrano superare di gran lunga i possibili rischi.

La maggior parte delle informazioni disponibili sull’argomento vengono da studi sulla vaccinazione antinfluenzale nei malati di cancro. Sappiamo infatti che i pazienti oncologici sviluppano gli anticorpi contro l’influenza quando vengono vaccinati, anche se il livello della risposta immunitaria può variare in base al tipo di terapia a cui sono stati sottoposti o, ancora di più, al tipo di terapia che stanno assumendo se sono ancora in cura.

I malati di cancro in terapia che verranno chiamati per la vaccinazione dovranno discutere con il proprio oncologo quando vaccinarsi in relazione al tipo di farmaco che stanno assumendo.

Non vi sono invece dati su eventuali interferenze del vaccino con altre cure, in particolare con l’immunoterapia, proprio perché nei primi studi questi pazienti non sono stati inclusi nella sperimentazione. Molti Paesi, tra cui Israele, Gran Bretagna e Stati Uniti, stanno però già vaccinando pazienti in terapia e hanno fornito indicazioni più aggiornate. Dal Ministero della salute britannico in particolare è giunta una raccomandazione riguardante gli effetti collaterali. Un noto effetto dei vaccini Moderna e Pfizer-BioNTech è il rigonfiamento dei linfonodi. Chi soffre di linfedema al braccio o alla gamba a causa di una terapia oncologica è invitato quindi a fare il vaccino nel braccio o nella coscia opposte a quelle colpite.

La British Lymphology Society ha anche consigliato per coloro che stanno ricevendo trattamenti che coinvolgono i linfonodi, per esempio radioterapia o chirurgia dei linfonodi per il cancro del seno o della pelle, di farsi iniettare il vaccino nel braccio o nella gamba opposte. Se sono stati trattati da entrambi i lati, dovrebbero ricevere il vaccino nella coscia.

Mi hanno appena diagnosticato un tumore. Quando mi devo vaccinare?

Secondo gli esperti, è meglio vaccinarsi prima di iniziare le cure antitumorali, ma se queste sono già cominciate non sono una controindicazione alla vaccinazione. Allo stesso modo, non ha senso aspettare di essere vaccinati prima di cominciare a sottoporsi a chemioterapia, perché si rischierebbe di perdere tempo prezioso nella cura del tumore.

Anche i pazienti vaccinati devono però continuare a prendere tutte le precauzioni possibili per evitare di ammalarsi di Covid-19, proprio perché potrebbero rispondere meno bene delle altre persone alla vaccinazione e quindi non essere perfettamente immunizzati. L’uso di mascherine ffp2, di gel disinfettante e il distanziamento sociale devono rimanere le prime e indispensabili misure di prevenzione per i malati di cancro. Con la vaccinazione di massa del personale sanitario, che dovrebbe contribuire a ridurre la circolazione del virus in ambiente ospedaliero, i malati di cancro potranno inoltre contare su un ulteriore efficacissimo scudo protettivo.

Tra i diversi tipi di vaccino disponibili, ce n’è uno particolarmente consigliato per i pazienti oncologici?

Non esiste ancora una risposta certa a questa domanda. Tutti i vaccini si sono dimostrati efficaci, ma i vaccini a mRNA sono più indicati per i pazienti con un sistema immunitario compromesso o in chemioterapia e sono considerati particolarmente efficaci e sicuri.

Chi ha ricevuto una diagnosi di cancro da più tempo o ha già interrotto le cure potrebbe rispondere bene anche al vaccino Oxford-AstraZeneca. Di sicuro, per loro come per tutti coloro che hanno una malattia che compromette l’efficienza del sistema immunitario o che sono in terapia immunosoppressiva, i vaccini a virus attenuato, che al momento comunque non sono stati approvati per l’uso in Europa, sono sconsigliati.

Sono in corso studi per verificare se alcuni vaccini possano offrire una protezione migliore di altri per specifiche categorie di persone.

  • Autori:

    Agenzia ZOE

  • Data di pubblicazione:

    5 marzo 2021